बिंदु उत्परिवर्तन

From LTRC
एक कोडॉन के बिंदु उत्परिवर्तन, जिन्हें प्रोटीन अनुक्रम पर उनके प्रभाव के आधार पर वर्गीकृत किया गया है
तीन-क्षार कोडॉन की एक श्रृंखला को दर्शाने वाला एकल-फंसे आरएनए अणु का योजनाबद्ध आरेख। प्रत्येक तीन-न्यूक्लियोटाइड कोडॉन प्रोटीन में अनुवादित होने पर एक अमीनो एसिड के अनुरूप होता है। जब इनमें से किसी एक कोडॉन को बिंदु उत्परिवर्तन द्वारा बदल दिया जाता है, तो प्रोटीन का संबंधित अमीनो एसिड बदल जाता है।
सेंगर अनुक्रमण के साथ पता चला A से G बिंदु उत्परिवर्तन

एक बिंदु उत्परिवर्तन (point mutation) एक आनुवंशिक उत्परिवर्तन है जहाँ किसी जीव के जीनोम के डीएनए या आरएनए अनुक्रम से एक एकल न्यूक्लियोटाइड बेस बदल जाता है, जुड़ जाता है या हट जाता है।[1] बिंदु उत्परिवर्तन का डाउनस्ट्रीम प्रोटीन उत्पाद पर विभिन्न प्रभाव पड़ता है—ये परिणाम उत्परिवर्तन की विशिष्टताओं के आधार पर काफी हद तक अनुमानित होते हैं। प्रोटीन उत्पादन, संरचना और कार्य के संबंध में ये परिणाम बिना किसी प्रभाव (जैसे पर्यायवाची उत्परिवर्तन) से लेकर हानिकारक प्रभावों (जैसे फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन) तक हो सकते हैं।

कारण

बिंदु उत्परिवर्तन आमतौर पर डीएनए प्रतिकृति के दौरान होते हैं। डीएनए प्रतिकृति तब होती है जब एक डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए अणु डीएनए के दो एकल स्ट्रैंड बनाता है, जिनमें से प्रत्येक पूरक स्ट्रैंड के निर्माण के लिए एक टेम्पलेट होता है। एक एकल बिंदु उत्परिवर्तन पूरे डीएनए अनुक्रम को बदल सकता है। एक प्यूरीन या पिरिमिडीन को बदलने से वह अमीनो एसिड बदल सकता है जिसके लिए न्यूक्लियोटाइड कोड करते हैं।

बिंदु उत्परिवर्तन डीएनए प्रतिकृति के दौरान होने वाले सहज उत्परिवर्तन से उत्पन्न हो सकते हैं। उत्परिवर्तन की दर को म्यूटाजेन (उत्परिवर्तनकारी) द्वारा बढ़ाया जा सकता है। म्यूटाजेन भौतिक हो सकते हैं, जैसे यूवी किरणों, एक्स-रे या अत्यधिक गर्मी से विकिरण, या रासायनिक (अणु जो बेस जोड़े को गलत जगह पर रखते हैं या डीएनए के हेलिकल आकार को बाधित करते हैं)। कैंसर से जुड़े म्यूटाजेन का अध्ययन अक्सर कैंसर और इसकी रोकथाम के बारे में जानने के लिए किया जाता है।

बिंदु उत्परिवर्तन होने के कई तरीके हैं। सबसे पहले, पराबैंगनी (यूवी) प्रकाश और उच्च-आवृत्ति वाले प्रकाश में आयनीकरण क्षमता होती है, जो बदले में डीएनए को प्रभावित कर सकती है। मुक्त कणों वाले प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन अणु, जो कोशिकीय चयापचय का एक उप-उत्पाद हैं, डीएनए के लिए भी बहुत हानिकारक हो सकते हैं। ये अभिकारक डीएनए के एकल-स्ट्रैंड और डबल-स्ट्रैंड दोनों के टूटने का कारण बन सकते हैं। तीसरा, डीएनए में बंधन अंततः खराब हो जाते हैं, जो डीएनए की अखंडता को उच्च मानक पर बनाए रखने के लिए एक और समस्या पैदा करता है। प्रतिकृति त्रुटियां भी हो सकती हैं जो प्रतिस्थापन, निवेशन या विलोपन उत्परिवर्तन की ओर ले जाती हैं।

वर्गीकरण

ट्रांजिशन/ट्रांसवर्जन वर्गीकरण

ट्रांजिशन (अल्फा) और ट्रांसवर्जन (बीटा)।

1959 में अर्न्स्ट फ्रीज़ ने बिंदु उत्परिवर्तन के विभिन्न प्रकारों को वर्गीकृत करने के लिए "ट्रांजिशन" या "ट्रांसवर्जन" शब्द गढ़े।[2] ट्रांजिशन एक प्यूरीन बेस का दूसरे प्यूरीन के साथ प्रतिस्थापन या एक पिरिमिडीन का दूसरे पिरिमिडीन के साथ प्रतिस्थापन है। ट्रांसवर्जन एक प्यूरीन का पिरिमिडीन के साथ प्रतिस्थापन या इसके विपरीत है। ट्रांजिशन (अल्फा) और ट्रांसवर्जन (बीटा) के लिए उत्परिवर्तन दरों में एक व्यवस्थित अंतर है। ट्रांजिशन उत्परिवर्तन ट्रांसवर्जन की तुलना में लगभग दस गुना अधिक सामान्य हैं।

कार्यात्मक वर्गीकरण

नॉनसेंस उत्परिवर्तन में स्टॉप-गेन और स्टार्ट-लॉस शामिल हैं। स्टॉप-गेन एक ऐसा उत्परिवर्तन है जिसके परिणामस्वरूप एक समयपूर्व समाप्ति कोडॉन (एक स्टॉप प्राप्त हुआ) होता है, जो अनुवाद के अंत का संकेत देता है। यह रुकावट प्रोटीन को असामान्य रूप से छोटा कर देती है। खोए हुए अमीनो एसिड की संख्या प्रोटीन की कार्यक्षमता पर प्रभाव को नियंत्रित करती है और यह भी कि क्या यह बिल्कुल भी कार्य करेगा।[3] स्टॉप-लॉस मूल समाप्ति कोडॉन में एक उत्परिवर्तन है (एक स्टॉप खो गया), जिसके परिणामस्वरूप प्रोटीन के कार्बोक्सिल टर्मिनस का असामान्य विस्तार होता है। स्टार्ट-गेन मूल स्टार्ट साइट के अपस्ट्रीम में एक AUG स्टार्ट कोडॉन बनाता है। यदि नया AUG मूल स्टार्ट साइट के पास है, संसाधित ट्रांसक्रिप्ट के भीतर इन-फ्रेम है और राइबोसोमल बाइंडिंग साइट के डाउनस्ट्रीम है, तो इसका उपयोग अनुवाद शुरू करने के लिए किया जा सकता है। संभावित प्रभाव मूल प्रोटीन के अमीनो टर्मिनस में अतिरिक्त अमीनो एसिड का जुड़ना है। स्टार्ट-गेन उत्परिवर्तन में फ्रेम-शिफ्ट उत्परिवर्तन भी संभव हैं, लेकिन आमतौर पर ये मूल प्रोटीन के अनुवाद को प्रभावित नहीं करते हैं। स्टार्ट-लॉस एक ट्रांसक्रिप्ट के AUG स्टार्ट कोडॉन में एक बिंदु उत्परिवर्तन है, जिसके परिणामस्वरूप प्रोटीन उत्पादन में कमी या उन्मूलन होता है।

मिससेंस उत्परिवर्तन एक अलग अमीनो एसिड के लिए कोड करते हैं। एक मिससेंस उत्परिवर्तन एक कोडॉन को बदल देता है ताकि एक अलग प्रोटीन बनाया जा सके, जो एक गैर-पर्यायवाची परिवर्तन है।[3] रूढ़िवादी उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप अमीनो एसिड में परिवर्तन होता है। हालाँकि, अमीनो एसिड के गुण समान रहते हैं (जैसे, हाइड्रोफोबिक, हाइड्रोफिलिक, आदि)। कभी-कभी, प्रोटीन में एक अमीनो एसिड का परिवर्तन पूरे जीव के लिए हानिकारक नहीं होता है। अधिकांश प्रोटीन अपना कार्य बदलने से पहले एक या दो बिंदु उत्परिवर्तन का सामना कर सकते हैं। गैर-रूढ़िवादी उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप अमीनो एसिड में ऐसा परिवर्तन होता है जिसमें वाइल्ड टाइप से अलग गुण होते हैं। प्रोटीन अपना कार्य खो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप जीव में बीमारी हो सकती है। उदाहरण के लिए, सिकल-सेल रोग बीटा-हीमोग्लोबिन जीन में एक एकल बिंदु उत्परिवर्तन (एक मिससेंस उत्परिवर्तन) के कारण होता है जो एक GAG कोडॉन को GUG में परिवर्तित करता है, जो ग्लूटामिक एसिड के बजाय अमीनो एसिड वेलिन के लिए कोड करता है। प्रोटीन "कार्य का लाभ" भी प्रदर्शित कर सकता है या सक्रिय हो सकता है, जैसा कि BRAF जीन में वेलिन को ग्लूटामिक एसिड में बदलने वाले उत्परिवर्तन के मामले में होता है; यह RAF प्रोटीन के सक्रियण की ओर ले जाता है जो कैंसर कोशिकाओं में असीमित प्रसार संकेत का कारण बनता है। ये दोनों गैर-रूढ़िवादी (मिससेंस) उत्परिवर्तन के उदाहरण हैं।

मूक उत्परिवर्तन (Silent mutation) समान अमीनो एसिड के लिए कोड करते हैं (एक "पर्यायवाची प्रतिस्थापन")। एक मूक उत्परिवर्तन प्रोटीन के कार्य को प्रभावित नहीं करता है। एक एकल न्यूक्लियोटाइड बदल सकता है, लेकिन नया कोडॉन समान अमीनो एसिड निर्दिष्ट करता है, जिसके परिणामस्वरूप एक अपरिवर्तित प्रोटीन होता है। इस प्रकार के परिवर्तन को पर्यायवाची परिवर्तन कहा जाता है क्योंकि पुराना और नया कोडॉन समान अमीनो एसिड के लिए कोड करते हैं। यह संभव है क्योंकि 64 कोडॉन केवल 20 अमीनो एसिड निर्दिष्ट करते हैं। हालाँकि, अलग-अलग कोडॉन अलग-अलग प्रोटीन अभिव्यक्ति स्तरों की ओर ले जा सकते हैं।[3]

एकल बेस पेयर निवेशन और विलोपन

कभी-कभी 'बिंदु उत्परिवर्तन' शब्द का उपयोग एक एकल बेस पेयर के निवेशन या विलोपन का वर्णन करने के लिए किया जाता है (जिसका संश्लेषित प्रोटीन पर अधिक प्रतिकूल प्रभाव पड़ता है क्योंकि न्यूक्लियोटाइड्स अभी भी ट्रिपलेट्स में पढ़े जा रहे हैं, लेकिन अलग-अलग फ्रेम में: एक उत्परिवर्तन जिसे फ्रेमशिफ्ट उत्परिवर्तन कहा जाता है)।[3]

सामान्य परिणाम

गैर-कोडिंग अनुक्रमों में होने वाले बिंदु उत्परिवर्तन अक्सर बिना किसी परिणाम के होते हैं, हालांकि इसके अपवाद भी हैं। यदि उत्परिवर्तित बेस पेयर किसी जीन के प्रमोटर अनुक्रम में है, तो जीन की अभिव्यक्ति बदल सकती है। साथ ही, यदि उत्परिवर्तन किसी इंट्रॉन की स्प्लिसिंग साइट में होता है, तो यह ट्रांसक्राइब्ड प्री-एमआरएनए की सही स्प्लिसिंग में हस्तक्षेप कर सकता है।

केवल एक अमीनो एसिड को बदलकर, पूरा पेप्टाइड बदल सकता है, जिससे पूरा प्रोटीन बदल जाता है। नए प्रोटीन को प्रोटीन वेरिएंट कहा जाता है। यदि मूल प्रोटीन कोशिकीय प्रजनन में कार्य करता है तो यह एकल बिंदु उत्परिवर्तन इस जीव के लिए कोशिकीय प्रजनन की पूरी प्रक्रिया को बदल सकता है।

बिंदु जर्मलाइन उत्परिवर्तन लाभकारी के साथ-साथ हानिकारक लक्षणों या बीमारियों का कारण बन सकते हैं। यह उस वातावरण के आधार पर अनुकूलन की ओर ले जाता है जहाँ जीव रहता है। एक लाभकारी उत्परिवर्तन उस जीव के लिए एक लाभ पैदा कर सकता है और लक्षण को पीढ़ी-दर-पीढ़ी पारित होने के लिए प्रेरित कर सकता है, जिससे पूरी आबादी में सुधार और लाभ होता है। विकास का वैज्ञानिक सिद्धांत कोशिकाओं में बिंदु उत्परिवर्तन पर बहुत अधिक निर्भर है। यह सिद्धांत पृथ्वी पर जीवित जीवों की विविधता और इतिहास की व्याख्या करता है। बिंदु उत्परिवर्तन के संबंध में, यह बताता है कि लाभकारी उत्परिवर्तन जीव को फलने-फूलने और प्रजनन करने की अनुमति देते हैं, जिससे उनके सकारात्मक रूप से प्रभावित उत्परिवर्तित जीन अगली पीढ़ी तक पहुँच जाते हैं। दूसरी ओर, हानिकारक उत्परिवर्तन जीव की मृत्यु का कारण बनते हैं या उनके प्रजनन की संभावना कम कर देते हैं, जिसे प्राकृतिक चयन के रूप में जाना जाता है।

उत्परिवर्तन (mutations) से विभिन्न अल्पकालिक और दीर्घकालिक प्रभाव उत्पन्न हो सकते हैं। छोटे उत्परिवर्तन कोशिका चक्र (cell cycle) को कई बिंदुओं पर रोक सकते हैं। इसका अर्थ यह है कि ग्लाइसिन (glycine) अमीनो एसिड के लिए कोड करने वाला एक कोडोन (codon) बदलकर एक स्टॉप कोडोन में परिवर्तित हो सकता है, जिससे जो प्रोटीन बनने चाहिए थे, वे विकृत हो जाते हैं और अपने निर्धारित कार्यों को पूरा करने में असमर्थ होते हैं। चूँकि उत्परिवर्तन DNA और इस प्रकार क्रोमैटिन (chromatin) को प्रभावित कर सकते हैं, इसलिए यह पूर्ण गुणसूत्र (chromosome) की कमी के कारण समसूत्री विभाजन (mitosis) को होने से रोक सकते हैं। DNA के प्रतिलेखन (transcription) और प्रतिकृति (replication) की प्रक्रियाओं के दौरान भी समस्याएँ उत्पन्न हो सकती हैं। ये सभी कोशिका को प्रजनन करने से रोकते हैं और इस प्रकार कोशिका की मृत्यु का कारण बनते हैं। दीर्घकालिक प्रभाव एक गुणसूत्र का स्थायी परिवर्तन हो सकता है, जो उत्परिवर्तन का कारण बन सकता है। ये उत्परिवर्तन लाभकारी या हानिकारक हो सकते हैं। कैंसर (Cancer) इसका एक उदाहरण है कि वे कैसे हानिकारक हो सकते हैं।[4]

बिंदु उत्परिवर्तन (point mutations), या DNA में एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (single nucleotide polymorphisms) के अन्य प्रभाव, जीन के भीतर उत्परिवर्तन के स्थान पर निर्भर करते हैं। उदाहरण के लिए, यदि उत्परिवर्तन जीन के उस क्षेत्र में होता है जो कोडिंग के लिए जिम्मेदार है, तो एन्कोडेड प्रोटीन का अमीनो एसिड अनुक्रम परिवर्तित हो सकता है, जिससे प्रोटीन के कार्य, प्रोटीन स्थानीयकरण, प्रोटीन की स्थिरता या प्रोटीन कॉम्प्लेक्स में बदलाव आ सकता है। प्रोटीनों पर मिससेंस उत्परिवर्तन (missense mutations) के प्रभावों की भविष्यवाणी करने के लिए कई तरीके प्रस्तावित किए गए हैं। मशीन लर्निंग एल्गोरिदम अपने मॉडलों को ज्ञात रोग-संबद्ध उत्परिवर्तनों को तटस्थ उत्परिवर्तनों से अलग करने के लिए प्रशिक्षित करते हैं, जबकि अन्य तरीके स्पष्ट रूप से अपने मॉडलों को प्रशिक्षित नहीं करते हैं, लेकिन लगभग सभी तरीके विकासवादी संरक्षण (evolutionary conservation) का लाभ उठाते हैं, यह मानते हुए कि संरक्षित स्थितियों में परिवर्तन अधिक हानिकारक होते हैं। जबकि अधिकांश तरीके उत्परिवर्तनों के प्रभावों का हानिकारक और सौम्य के रूप में द्विआधारी वर्गीकरण (binary classification) प्रदान करते हैं, यह समझाने के लिए कि ये उत्परिवर्तन प्रोटीन को क्यों और कैसे नुकसान पहुँचाते हैं, एनोटेशन के एक नए स्तर की आवश्यकता है।[5]

इसके अलावा, यदि उत्परिवर्तन जीन के उस क्षेत्र में होता है जहाँ प्रतिलेखन मशीनरी (transcriptional machinery) प्रोटीन से जुड़ती है, तो उत्परिवर्तन प्रतिलेखन कारकों (transcription factors) के बंधन को प्रभावित कर सकता है क्योंकि प्रतिलेखन कारकों द्वारा पहचाने जाने वाले छोटे न्यूक्लियोटाइड अनुक्रम बदल जाएंगे। इस क्षेत्र में उत्परिवर्तन जीन प्रतिलेखन की दक्षता की दर को प्रभावित कर सकते हैं, जो बदले में mRNA के स्तर और इस प्रकार सामान्य रूप से प्रोटीन के स्तर को बदल सकते हैं।

बिंदु उत्परिवर्तन प्रोटीन के व्यवहार और प्रजनन पर कई प्रभाव डाल सकते हैं, जो इस बात पर निर्भर करता है कि प्रोटीन के अमीनो एसिड अनुक्रम में उत्परिवर्तन कहाँ होता है। यदि उत्परिवर्तन जीन के उस क्षेत्र में होता है जो प्रोटीन के लिए कोडिंग के लिए जिम्मेदार है, तो अमीनो एसिड परिवर्तित हो सकता है। अमीनो एसिड के अनुक्रम में यह मामूली बदलाव प्रोटीन के कार्य, प्रोटीन के सक्रियण (अर्थात यह किसी दिए गए एंजाइम के साथ कैसे जुड़ता है), कोशिका के भीतर प्रोटीन कहाँ स्थित होगा, या प्रोटीन के भीतर संग्रहीत मुक्त ऊर्जा की मात्रा में बदलाव का कारण बन सकता है।

यदि उत्परिवर्तन जीन के उस क्षेत्र में होता है जहाँ प्रतिलेखन मशीनरी प्रोटीन से जुड़ती है, तो उत्परिवर्तन उस तरीके को प्रभावित कर सकता है जिससे प्रतिलेखन कारक प्रोटीन से जुड़ते हैं। प्रतिलेखन के तंत्र छोटे न्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों की पहचान के माध्यम से एक प्रोटीन से जुड़ते हैं। इस क्षेत्र में एक उत्परिवर्तन इन अनुक्रमों को बदल सकता है और इस प्रकार, प्रतिलेखन कारकों के प्रोटीन से जुड़ने के तरीके को बदल सकता है। इस क्षेत्र में उत्परिवर्तन जीन प्रतिलेखन की दक्षता को प्रभावित कर सकते हैं, जो mRNA के स्तर और समग्र प्रोटीन स्तर दोनों को नियंत्रित करते हैं।[6]

बिंदु उत्परिवर्तन के कारण होने वाले विशिष्ट रोग

बिंदु उत्परिवर्तन—DNA अनुक्रम में एकल-आधार परिवर्तन—मानव रोग के सबसे सामान्य आणविक कारणों में से एक हैं। एक एकल न्यूक्लियोटाइड को बदलकर, ये उत्परिवर्तन एक अमीनो एसिड को दूसरे से प्रतिस्थापित कर सकते हैं, समय से पहले स्टॉप कोडोन पेश कर सकते हैं, या सामान्य स्प्लिसिंग संकेतों को बाधित कर सकते हैं। वे कहाँ होते हैं और एन्कोडेड प्रोटीन को कैसे प्रभावित करते हैं, इसके आधार पर बिंदु उत्परिवर्तन एंजाइम गतिविधि को समाप्त कर सकते हैं, संरचनात्मक डोमेन को अस्थिर कर सकते हैं, या नियामक अंतःक्रियाओं को बाधित कर सकते हैं। कई वंशानुगत विकारों में, एक एकल मिससेंस या नॉनसेंस प्रतिस्थापन जैव रासायनिक विफलताओं की एक श्रृंखला को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त है, जिससे शुरुआती शुरुआत या आजीवन लक्षण होते हैं। कैंसर में, दैहिक (somatic) बिंदु उत्परिवर्तन ट्यूमर सप्रेसर्स को निष्क्रिय कर सकते हैं या ऑन्कोजीन को अति-सक्रिय कर सकते हैं, जिससे अनियंत्रित कोशिका वृद्धि को बढ़ावा मिलता है।

मानव आनुवंशिक परिदृश्य में, हजारों बिंदु-उत्परिवर्तन-संचालित स्थितियों को सूचीबद्ध किया गया है—सिकल-सेल एनीमिया और सिस्टिक फाइब्रोसिस जैसे अपेक्षाकृत सामान्य विकारों से लेकर अत्यंत दुर्लभ सिंड्रोम तक जो दुनिया भर में केवल मुट्ठी भर परिवारों को प्रभावित करते हैं। हालाँकि प्रत्येक बीमारी का अपना पैथोफिजियोलॉजिकल विवरण होता है, लेकिन वे एक एकीकृत विषय साझा करते हैं: जीन अनुक्रम में एक सटीक रूप से स्थानीयकृत परिवर्तन प्रोटीन फ़ंक्शन को इस तरह से समझौता कर सकता है कि कोई भी बड़ा गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था या कॉपी-नंबर परिवर्तन नहीं कर सकता है। चूँकि बिंदु उत्परिवर्तन अक्सर लक्षित आनुवंशिक परीक्षण के लिए उपयुक्त होते हैं, वे यह भी उजागर करते हैं कि आणविक निदान और व्यक्तिगत उपचार (जैसे, छोटे अणु जो एक उत्परिवर्ती एंजाइम को स्थिर करते हैं) यह जानने पर निर्भर करते हैं कि वास्तव में कौन सा कोडोन परिवर्तित है। हालाँकि निम्नलिखित उदाहरण बिंदु-उत्परिवर्तन-मध्यस्थ विकारों की विविधता को दर्शाते हैं, HGMD में 300,000 से अधिक ऐसे उत्परिवर्तन दर्ज हैं और ClinVar में 1,000,000 से अधिक वेरिएंट हैं, जो मानव बिंदु उत्परिवर्तन के विशाल स्पेक्ट्रम को दर्शाते हैं।[7]

कैंसर

कई ट्यूमर सप्रेसर प्रोटीनों में बिंदु उत्परिवर्तन कैंसर का कारण बनते हैं। उदाहरण के लिए, एडेनोमैटस पॉलीपोसिस कोलाई (Adenomatous Polyposis Coli) में बिंदु उत्परिवर्तन ट्यूमरजेनेसिस को बढ़ावा देते हैं।[8] एक नया परीक्षण, फास्ट पैरेलल प्रोटियोलिसिस (FASTpp), व्यक्तिगत कैंसर रोगियों में विशिष्ट स्थिरता दोषों की त्वरित जांच में मदद कर सकता है।

न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस

মূল নিবন্ধ: Neurofibromatosis

न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस न्यूरोफाइब्रोमिन 1[9] या न्यूरोफाइब्रोमिन 2 जीन में बिंदु उत्परिवर्तन के कारण होता है।

सिकल-सेल एनीमिया

মূল নিবন্ধ: Sickle-cell anemia सिकल-सेल एनीमिया हीमोग्लोबिन की β-ग्लोबिन श्रृंखला में एक बिंदु उत्परिवर्तन के कारण होता है, जिससे छठे स्थान पर हाइड्रोफिलिक अमीनो एसिड ग्लूटामिक एसिड को हाइड्रोफोबिक अमीनो एसिड वैलिन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है।

β-ग्लोबिन जीन गुणसूत्र 11 की छोटी भुजा पर पाया जाता है। दो वाइल्ड-टाइप α-ग्लोबिन सबयूनिट्स का दो उत्परिवर्ती β-ग्लोबिन सबयूनिट्स के साथ जुड़ाव हीमोग्लोबिन S (HbS) बनाता है। कम ऑक्सीजन वाली स्थितियों में (उदाहरण के लिए, अधिक ऊंचाई पर होने के कारण), β-ग्लोबिन श्रृंखला के छठे स्थान पर एक ध्रुवीय अमीनो एसिड की अनुपस्थिति हीमोग्लोबिन के गैर-सहसंयोजक बहुलकीकरण (aggregation) को बढ़ावा देती है, जो लाल रक्त कोशिकाओं को सिकल (हंसिया) के आकार में विकृत कर देती है और उनकी लोच को कम कर देती है।[10]

हीमोग्लोबिन लाल रक्त कोशिकाओं में पाया जाने वाला एक प्रोटीन है, जो शरीर में ऑक्सीजन के परिवहन के लिए जिम्मेदार होता है।[11] हीमोग्लोबिन प्रोटीन दो उपइकाइयों से बना होता है: बीटा-ग्लोबिन और अल्फा-ग्लोबिन। बीटा-हीमोग्लोबिन का निर्माण गुणसूत्र 11p15.5 पर पाए जाने वाले HBB, या "हीमोग्लोबिन, बीटा" जीन पर मौजूद आनुवंशिक जानकारी से होता है। इस पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला में, जो 147 अमीनो एसिड लंबी है, एक एकल बिंदु उत्परिवर्तन (single point mutation) सिकल सेल एनीमिया नामक बीमारी का कारण बनता है। सिकल-सेल एनीमिया एक ऑटोसोमल रिसेसिव (अलिंगसूत्री अप्रभावी) विकार है जो 500 में से 1 अफ्रीकी अमेरिकी को प्रभावित करता है, और यह संयुक्त राज्य अमेरिका में सबसे आम रक्त विकारों में से एक है। बीटा-ग्लोबिन में छठे अमीनो एसिड, ग्लूटामिक एसिड का वैलिन द्वारा प्रतिस्थापन, विकृत लाल रक्त कोशिकाओं का कारण बनता है। ये दरांती के आकार की कोशिकाएं सामान्य लाल रक्त कोशिकाओं की तरह ऑक्सीजन नहीं ले जा सकती हैं और ये केशिकाओं में अधिक आसानी से फंस जाती हैं, जिससे महत्वपूर्ण अंगों तक रक्त की आपूर्ति कट जाती है। बीटा-ग्लोबिन में एकल न्यूक्लियोटाइड परिवर्तन का अर्थ है कि वाहक द्वारा किए गए छोटे से छोटे परिश्रम के परिणामस्वरूप गंभीर दर्द और यहां तक कि दिल का दौरा भी पड़ सकता है। नीचे सामान्य और असामान्य सिकल सेल पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला में पहले तेरह अमीनो एसिड को दर्शाने वाला एक चार्ट है।

सामान्य हीमोग्लोबिन के लिए अनुक्रम
AUG GUG CAC CUG ACU CCU GAG GAG AAG UCU GCC GUU ACU
START Val His Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser Ala Val Thr
सिकल-सेल हीमोग्लोबिन के लिए अनुक्रम
AUG GUG CAC CUG ACU CCU GUG GAG AAG UCU GCC GUU ACU
START Val His Leu Thr Pro Val Glu Lys Ser Ala Val Thr

टे-सैक्स रोग

टे-सैक्स रोग का कारण एक आनुवंशिक दोष है जो माता-पिता से बच्चे में जाता है। यह आनुवंशिक दोष HEXA जीन में स्थित होता है, जो गुणसूत्र 15 पर पाया जाता है।

HEXA जीन बीटा-हेक्सोसामिनिडेज ए (beta-hexosaminidase A) नामक एंजाइम का एक हिस्सा बनाता है, जो तंत्रिका तंत्र में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह एंजाइम तंत्रिका कोशिकाओं में GM2 गैंग्लियोसाइड नामक वसायुक्त पदार्थ को तोड़ने में मदद करता है। HEXA जीन में उत्परिवर्तन बीटा-हेक्सोसामिनिडेज ए की गतिविधि को बाधित करते हैं, जिससे वसायुक्त पदार्थों का टूटना रुक जाता है। परिणामस्वरूप, वसायुक्त पदार्थ मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में घातक स्तर तक जमा हो जाते हैं। GM2 गैंग्लियोसाइड का संचय तंत्रिका कोशिकाओं को प्रगतिशील क्षति पहुंचाता है। यही टे-सैक्स रोग के संकेतों और लक्षणों का कारण है।[12]

रिपीट-इंड्यूस्ड पॉइंट म्यूटेशन

आणविक जीव विज्ञान में, रिपीट-इंड्यूस्ड पॉइंट म्यूटेशन या RIP एक ऐसी प्रक्रिया है जिसके द्वारा DNA में G:C से A:T ट्रांजिशन उत्परिवर्तन जमा होते हैं। जीनोमिक साक्ष्य बताते हैं कि RIP विभिन्न कवकों (fungi) में होता है या हुआ है,[13] जबकि प्रयोगात्मक साक्ष्य बताते हैं कि RIP Neurospora crassa, Podospora anserina, Magnaporthe grisea, Leptosphaeria maculans, Gibberella zeae, Nectria haematococca और Paecilomyces variotii में सक्रिय है। Neurospora crassa में, RIP द्वारा उत्परिवर्तित अनुक्रम अक्सर de novo मिथाइलेटेड होते हैं।

RIP निषेचन के बाद लेकिन अर्धसूत्रीविभाजन DNA प्रतिकृति से पहले हैप्लोइड नाभिक में यौन अवस्था के दौरान होता है।[14] Neurospora crassa में, कम से कम 400 बेस पेयर लंबाई के रिपीट अनुक्रम RIP के प्रति संवेदनशील होते हैं। 80% तक न्यूक्लियोटाइड पहचान वाले रिपीट भी RIP के अधीन हो सकते हैं। हालांकि रिपीट पहचान और म्यूटाजेनेसिस की सटीक प्रक्रिया को बहुत कम समझा गया है, RIP के परिणामस्वरूप रिपीट अनुक्रम कई ट्रांजिशन उत्परिवर्तन से गुजरते हैं।

RIP उत्परिवर्तन केवल रिपीट अनुक्रमों तक ही सीमित नहीं लगते हैं। वास्तव में, उदाहरण के लिए, फाइटोपैथोजेनिक कवक L. maculans में, RIP उत्परिवर्तन रिपीट तत्वों के निकट, एकल प्रति (single copy) क्षेत्रों में पाए जाते हैं। ये क्षेत्र या तो गैर-कोडिंग क्षेत्र हैं या ऐसे जीन हैं जो छोटे स्रावित प्रोटीन को एन्कोड करते हैं, जिनमें अविरुलेंस जीन शामिल हैं। इन एकल प्रति क्षेत्रों के भीतर RIP की डिग्री रिपीट तत्वों से उनकी निकटता के समानुपाती थी।[15]

रेप और किस्टलर ने अनुमान लगाया है कि ट्रांसपोसोन युक्त अत्यधिक दोहराव वाले क्षेत्रों की उपस्थिति, निवासी इफ़ेक्टर जीन के उत्परिवर्तन को बढ़ावा दे सकती है।[16] इसलिए ऐसे क्षेत्रों के भीतर इफ़ेक्टर जीन की उपस्थिति को मजबूत चयन दबाव के संपर्क में आने पर उनके अनुकूलन और विविधीकरण को बढ़ावा देने का सुझाव दिया गया है।

चूंकि RIP उत्परिवर्तन पारंपरिक रूप से दोहराव वाले क्षेत्रों तक ही सीमित देखा जाता है और एकल प्रति क्षेत्रों तक नहीं, फुडल एट अल.[17] ने सुझाव दिया कि RIP उत्परिवर्तन का रिसाव (leakage) RIP-प्रभावित रिपीट की अपेक्षाकृत कम दूरी के भीतर हो सकता है। वास्तव में, इसे N. crassa में रिपोर्ट किया गया है, जहां पड़ोसी डुप्लिकेट अनुक्रमों की सीमा से कम से कम 930 bp दूर एकल प्रति अनुक्रमों में RIP का रिसाव पाया गया था। RIP की ओर ले जाने वाले रिपीट अनुक्रमों का पता लगाने की प्रक्रिया को स्पष्ट करने से यह समझने में मदद मिल सकती है कि पार्श्व अनुक्रम (flanking sequences) भी कैसे प्रभावित हो सकते हैं।

प्रक्रिया

RIP रिपीट के भीतर G:C से A:T ट्रांजिशन उत्परिवर्तन का कारण बनता है, हालांकि, रिपीट अनुक्रमों का पता लगाने वाली प्रक्रिया अज्ञात है। RID एकमात्र ज्ञात प्रोटीन है जो RIP के लिए आवश्यक है। यह एक DNA मिथाइलट्रांसफेरेज़-जैसा प्रोटीन है, जो उत्परिवर्तित या नॉक आउट होने पर RIP के नुकसान का कारण बनता है।[18] Aspergillus nidulans में rid होमोलॉग, dmtA का विलोपन, प्रजनन क्षमता के नुकसान का कारण बनता है, जबकि Ascobolus immersens में rid होमोलॉग, masc1 का विलोपन, प्रजनन दोष और मिथाइलेशन इंड्यूस्ड प्रीमीयोटिकली (MIP) के नुकसान का कारण बनता है।

परिणाम

माना जाता है कि RIP ट्रांसपोज़ेबल तत्वों के खिलाफ एक रक्षा तंत्र के रूप में विकसित हुआ है, जो जीनोम के भीतर आक्रमण करके और गुणा करके परजीवियों जैसा व्यवहार करते हैं। RIP कोडिंग अनुक्रम में कई मिससेंस और नॉनसेंस उत्परिवर्तन पैदा करता है। दोहराव वाले अनुक्रमों में G-C से A-T का यह हाइपरम्यूटेशन अनुक्रम के कार्यात्मक जीन उत्पादों को समाप्त कर देता है (यदि वे शुरू में थे भी)। इसके अलावा, C-युक्त कई न्यूक्लियोटाइड मिथाइलेटेड हो जाते हैं, जिससे ट्रांसक्रिप्शन कम हो जाता है।

आणविक जीव विज्ञान में उपयोग

चूंकि RIP रिपीट का पता लगाने और उत्परिवर्तित करने में बहुत कुशल है, Neurospora crassa पर काम करने वाले जीवविज्ञानी इसे म्यूटाजेनेसिस के लिए एक उपकरण के रूप में उपयोग करते हैं। एकल-प्रति जीन की एक दूसरी प्रति पहले जीनोम में ट्रांसफॉर्म की जाती है। इसके बाद कवक को RIP मशीनरी को सक्रिय करने के लिए मेट (संभोग) करना पड़ता है और अपने यौन चक्र से गुजरना पड़ता है। एक ही निषेचन घटना से भी डुप्लिकेट जीन के भीतर कई अलग-अलग उत्परिवर्तन प्राप्त किए जाते हैं ताकि निष्क्रिय एलील, जो आमतौर पर नॉनसेंस उत्परिवर्तन के कारण होते हैं, साथ ही मिससेंस उत्परिवर्तन वाले एलील भी प्राप्त किए जा सकें।[19]

इतिहास

विशेष रूप से सामान्य रूप से कोशिका विभाजन के बजाय बिंदु उत्परिवर्तन (point mutations) पर शोध के इतिहास के बारे में अधिक जानकारी अर्धसूत्रीविभाजन (meiosis) की कोशिकीय प्रजनन प्रक्रिया की खोज 1876 में ऑस्कर हर्टविग (Oscar Hertwig) द्वारा की गई थी। समसूत्री विभाजन (mitosis) की खोज इसके कई वर्षों बाद 1882 में वाल्थर फ्लेमिंग (Walther Flemming) द्वारा की गई थी।

हर्टविग ने समुद्री अर्चिन (sea urchins) का अध्ययन किया और देखा कि निषेचन से पहले प्रत्येक अंडे में एक केंद्रक होता था और निषेचन के बाद दो। इस खोज ने साबित कर दिया कि एक शुक्राणु (spermatozoon) एक अंडे को निषेचित कर सकता है, और इसलिए इसने अर्धसूत्रीविभाजन की प्रक्रिया को सिद्ध किया। हरमन फॉल (Hermann Fol) ने एक अंडे में कई शुक्राणुओं को इंजेक्ट करने के प्रभावों का परीक्षण करके हर्टविग के शोध को आगे बढ़ाया, और पाया कि एक से अधिक शुक्राणु होने पर यह प्रक्रिया काम नहीं करती थी।[20]

फ्लेमिंग ने 1868 से कोशिका विभाजन पर अपना शोध शुरू किया। उस समय कोशिका का अध्ययन एक तेजी से लोकप्रिय होता विषय था। 1873 तक, श्नाइडर (Schneider) ने कोशिका विभाजन के चरणों का वर्णन करना शुरू कर दिया था। फ्लेमिंग ने 1874 और 1875 में इस विवरण को और आगे बढ़ाया क्योंकि उन्होंने चरणों को अधिक विस्तार से समझाया। उन्होंने श्नाइडर के इस निष्कर्ष से असहमति भी जताई कि केंद्रक छड़ जैसी संरचनाओं में अलग हो जाता है, और यह सुझाव दिया कि केंद्रक वास्तव में धागे जैसी संरचनाओं में अलग होता है जो बाद में विभाजित हो जाते हैं। फ्लेमिंग ने निष्कर्ष निकाला कि कोशिकाएं कोशिका विभाजन, और अधिक विशिष्ट रूप से समसूत्री विभाजन के माध्यम से प्रतिकृति बनाती हैं।[21]

मैथ्यू मेसेल्सन (Matthew Meselson) और फ्रैंकलिन स्टाल (Franklin Stahl) को डीएनए प्रतिकृति (DNA replication) की खोज का श्रेय दिया जाता है। वॉटसन और क्रिक ने स्वीकार किया कि डीएनए की संरचना यह संकेत देती है कि इसमें प्रतिकृति की कोई न कोई प्रक्रिया अवश्य है। हालाँकि, वॉटसन और क्रिक के बाद तक डीएनए के इस पहलू पर बहुत अधिक शोध नहीं किया गया था। लोगों ने डीएनए की प्रतिकृति प्रक्रिया को निर्धारित करने के सभी संभावित तरीकों पर विचार किया, लेकिन मेसेल्सन और स्टाल से पहले कोई भी सफल नहीं हुआ। मेसेल्सन और स्टाल ने कुछ डीएनए में एक भारी समस्थानिक (heavy isotope) पेश किया और इसके वितरण का पता लगाया। इस प्रयोग के माध्यम से, मेसेल्सन और स्टाल यह साबित करने में सक्षम थे कि डीएनए अर्ध-संरक्षी (semi-conservatively) रूप से प्रजनन करता है।[22]

संदर्भ

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  22. ↑ Holmes, Frederic Lawrence. (2001). Meselson, Stahl, and the replication of DNA: a history of "the most beautiful experiment in biology". Yale University Press. ISBN 978-0-300-08540-2.

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “Point mutation” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Point_mutation यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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