NLRP3

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NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) एक प्रोटीन है जो मनुष्यों में NLRP3 जीन[1] द्वारा एन्कोड किया जाता है, जो गुणसूत्र 1 (chromosome 1) की लंबी भुजा पर स्थित होता है। NLRP3 को पहले NACHT, LRR, और PYD डोमेन-युक्त प्रोटीन 3 [NALP3]; क्रायोपिरिन; कोल्ड इंड्यूस्ड ऑटोइन्फ्लेमेटरी सिंड्रोम 1 (CIAS1), कैटरपिलर-लाइक रिसेप्टर 1.1 (CLR1.1), और PYRIN-युक्त APAF1-लाइक प्रोटीन 1 (PYPAF1) के रूप में जाना जाता था।

NLRP3 सहज प्रतिरक्षा प्रणाली (innate immune system) का एक घटक है जो पैटर्न रिकग्निशन रिसेप्टर्स (PRR) के रूप में कार्य करता है – एक साइटोसोलिक सेंसर जो पैथोजन-एसोसिएटेड मॉलिक्यूलर पैटर्न (PAMPs) और डैमेज-एसोसिएटेड मॉलिक्यूलर पैटर्न (DAMPs) के प्रति प्रतिक्रिया करता है। NLRP3, PRRs के NOD-लाइक रिसेप्टर (NLR) परिवार से संबंधित है।[2]

NLRP3 मुख्य रूप से मैक्रोफेज में व्यक्त होता है, जहाँ यह इन्फ्लेमसोम (inflammasome) के एक घटक के रूप में कार्य करता है।[3] NLPR3 इन्फ्लेमसोम सूजन (inflammation) और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (immune response) को ट्रिगर करता है, और पायरोप्टोसिस (pyroptosis) या PANoptosis के माध्यम से कोशिका मृत्यु (cell death) का कारण बनता है। 2004 में अपनी खोज के बाद से, NLRP3 इन्फ्लेमसोम सहज प्रतिरक्षा के एक महत्वपूर्ण घटक के रूप में उभरा है, और NLRP3 जीन में उत्परिवर्तन (mutations) कई अंग-विशिष्ट ऑटोइम्यून बीमारियों, ऑटोइन्फ्लेमेटरी बीमारियों, और कैंसर से जुड़े हुए हैं। इसलिए, NLRP3 इन्फ्लेमसोम सबसे अच्छी तरह से समझा जाने वाला इन्फ्लेमसोम बन गया है और सूजन अनुसंधान का एक केंद्रीय केंद्र है।

संरचना

NLRP3 की डोमेन संरचना इसके पूर्ण नाम, न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग डोमेन, ल्यूसीन-रिच रिपीट फैमिली, पायरिन डोमेन कंटेनिंग 3 में परिलक्षित होती है। प्रोटीन में एक N-टर्मिनस पायरिन डोमेन (PYD), एक NACHT डोमेन जिसमें न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग साइट (NBS) होती है, और एक C-टर्मिनस LRR मोटिफ होता है। NACHT, LRR, और PYD निम्नलिखित के संक्षिप्त नाम हैं:

उपलब्ध क्रायोजेनिक इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (cryo-EM) संरचनाएं बताती हैं कि अपनी निष्क्रिय अवस्था में, NLRP3 एक रिंग या डिस्क के आकार का ओलिगोमर बनाता है जिसमें LRRs एक पिंजरा बनाने के लिए परस्पर क्रिया करते हैं जो PYDs की रक्षा करता है। सक्रियण पर, ऐसा माना जाता है कि NLRP3 एक संरचनात्मक परिवर्तन से गुजरता है जो PYDs को उजागर करता है, और फिर NLRP3 का PYD एक एडेप्टर प्रोटीन के PYD के साथ परस्पर क्रिया करता है जिसे एपोप्टोसिस-एसोसिएटेड स्पेक-लाइक प्रोटीन कंटेनिंग ए CARD (ASC) के रूप में जाना जाता है। कैस्पेज़ रिक्रूटमेंट डोमेन (CARD) युक्त प्रोटीन सूजन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में व्यापक रूप से शामिल पाए गए हैं।

सक्रियण तंत्र

NLRP3 का सक्रियण खतरे के संकेतों के जवाब में होता है — PAMPs (जैसे वायरल RNA या प्रोटीन[5]), DAMPs (जैसे क्रिस्टलीय यूरिक एसिड या क्षतिग्रस्त कोशिकाओं द्वारा जारी एक्स्ट्रासेलुलर ATP), या अन्य होमियोस्टैटिक व्यवधान। हालाँकि, वर्तमान में सक्रियण का कोई एकीकृत तंत्र नहीं है, और यह स्पष्ट नहीं है कि NLRP3 किसी विशिष्ट लिगैंड को बांधता है या होमियोस्टैसिस के नुकसान के प्रति अधिक सामान्य रूप से प्रतिक्रिया करता है।

संदर्भ-निर्भर NLRP3 सक्रियण के लिए कई अलग-अलग सक्रियण और नियामक तंत्रों की पहचान की गई है। सक्रियण संकेत की अनुपस्थिति में, कुछ अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि NLRP3 को कोशिका द्रव्य (cytoplasm) में HSP90 और SGT1 के साथ जटिल अवस्था में निष्क्रिय रखा जाता है। कुछ परिस्थितियों में, NLRP3 को कोशिका झिल्ली में स्थित मैकैनोसेंसिटिव आयन चैनल से बहिर्वाह (efflux) के कारण इंट्रासेलुलर पोटेशियम (K+) के स्तर में कमी द्वारा सक्रियण के लिए तैयार (prime) किया जा सकता है।[6] हालाँकि, अन्य ट्रिगर K+-स्वतंत्र प्रतिरक्षा सिग्नलिंग के माध्यम से NLRP3 सक्रियण को प्रेरित करते हैं, जो यह बताता है कि यह एक सार्वभौमिक तंत्र नहीं है। रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (ROS) भी सक्रियण में योगदान कर सकते हैं, हालांकि इस तरह के विनियमन के सटीक तंत्र निर्धारित नहीं किए गए हैं। यह संभावना है कि सक्रियण में माइटोकॉन्ड्रिया और ट्रांस-गोल्जी उपकरण नेटवर्क सहित कई कोशिकांग (organelles) शामिल हैं, लेकिन NLRP3 कोशिकांग गतिशीलता की एक व्यापक समग्र तस्वीर अभी तक सामने नहीं आई है। पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन भी NLRP3 के विनियमन में भूमिका निभाते हैं। इनमें से सबसे प्रसिद्ध NIMA-संबंधित काइनेज 7 (NEK7) द्वारा प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन है, जो चूहों में NLRP3 सक्रियण के लिए आवश्यक है, हालांकि मनुष्यों में नहीं।

विशिष्ट सक्रियण तंत्र की परवाह किए बिना, NLRP3 का सक्रियण इसे एडेप्टर प्रोटीन ASC को बांधने की अनुमति देता है ताकि एक कैस्पेज़-1-सक्रिय करने वाला कॉम्प्लेक्स बनाया जा सके जिसे NLRP3 इन्फ्लेमसोम के रूप में जाना जाता है।

कार्य

NLRP3 मुख्य रूप से अपने इन्फ्लेमसोम के माध्यम से कार्य करता है। माना जाता है कि ASC एक एडेप्टर प्रोटीन के रूप में कार्य करता है, जो एक फाइब्रिल में ओलिगोमेराइज़ होता है जो NLRP3 रिंग के केंद्र से बाहर निकलता है[7] ताकि ~1 μm व्यास वाले कॉम्प्लेक्स प्राप्त हो सकें। यह संरचना फिर इन्फ्लेमसोम के अन्य घटकों को न्यूक्लिएट करती है।

फाइब्रिलर ASC के C-टर्मिनल CARDs प्रोकैस्पेज़-1 अणुओं को बांधते हैं, जो सक्रिय प्रोटीज़ कैस्पेज़-1 में दरार (cleavage) द्वारा स्वतः सक्रिय हो जाते हैं।[8] NLRP3-मध्यस्थता वाला कैस्पेज़-1 सक्रियण सहज प्रतिरक्षा में दो प्रमुख भूमिकाएँ निभाता है: यह भड़काऊ साइटोकिन्स IL-1β और IL-18 को सक्रिय करता है, और यह गैसडरमिन D को सक्रिय करता है। गैसडरमिन D का कटा हुआ, सक्रिय सबयूनिट फिर कोशिका झिल्ली (plasma membrane) छिद्र बनाने के लिए ओलिगोमेराइज़ होता है जो अधिमानतः सक्रिय IL-1β और IL-18 को छोड़ते हैं।

साइटोकिन रिलीज को मध्यस्थ करने के अलावा, NLRP3 इन्फ्लेमसोम भड़काऊ, ल्यूटिक कोशिका मृत्यु का भी एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ है। जब कोशिका मृत्यु के अंतिम बिंदु के रूप में झिल्ली छिद्र निर्माण और लाइसिस (lysis) होता है, तो आगे के साइटोकिन्स और DAMPs जारी होते हैं, जो भड़काऊ प्रतिक्रिया को मजबूत करते हैं।[9] NLRP3-मध्यस्थता वाली कोशिका मृत्यु को पारंपरिक रूप से पायरोप्टोसिस के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है, जो भड़काऊ कोशिका मृत्यु का एक रूप है जो पूरी तरह से कैस्पेज़-1 पर निर्भर है। हालाँकि, NLRP3-मध्यस्थता वाली कोशिका मृत्यु वैकल्पिक रूप से PANoptosis के माध्यम से हो सकती है, जो एक अलग सहज प्रतिरक्षा, भड़काऊ कोशिका मृत्यु मार्ग है जिसे सहज प्रतिरक्षा सेंसर द्वारा शुरू किया जाता है और कैस्पेज़ और रिसेप्टर-इंटरैक्टिंग सेरीन/थ्रेओनीन-प्रोटीन काइनेज (RIPKs) 1 और 3 द्वारा संचालित किया जाता है। NLRP3 एक PANoptosis सेंसर के रूप में कार्य कर सकता है, लेकिन इसे और इसके इन्फ्लेमसोम घटकों को PANoptosomes (PANoptosis को मध्यस्थ करने वाले प्रतिरक्षा कॉम्प्लेक्स) के घटकों के रूप में भी पहचाना गया है जो सेंसर अणुओं NLRP12, NLRC5, और ZBP1 से जुड़े हैं।

साइटोकाइन रिलीज और इन्फ्लेमेटरी सेल डेथ (सूजन संबंधी कोशिका मृत्यु) को प्रेरित करने में अपनी भूमिकाओं के माध्यम से, NLRP3 मेजबान रक्षा (host defense) में केंद्रीय भूमिका निभाता है। NLRP3 इन्फ्लेमासोम बैक्टीरिया, वायरस और कवक सहित रोगजनकों के जवाब में सक्रिय होता है।[10] उदाहरण के लिए, बैक्टीरिया के बीच, यह सुझाव दिया गया है कि NLRP3 STAT6 और SPDEF को सक्रिय करके Staphylococcus aureus और Salmonella, तथा Streptococcus pneumoniae संक्रमणों के विरुद्ध सुरक्षा प्रदान करता है। वायरस के बीच, इसे हेपेटाइटिस बी वायरस, SARS-CoV-2, इन्फ्लूएंजा वायरस, और ह्यूमन इम्यूनोडेफिशिएंसी वायरस (HIV) के संक्रमण से जोड़ा गया है।

संक्रमण से परे, NLRP3 कुछ संदर्भों में कैंसर कोशिकाओं की मृत्यु को भी नियंत्रित करता है, जिसमें कोलोरेक्टल कैंसर के कुछ अध्ययन शामिल हैं,[11] और हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा के एक अध्ययन में पाया गया कि NLRP3 इन्फ्लेमासोम के घटक डाउनरेगुलेटेड (कम) हैं या अनुपस्थित हैं।

पैथोलॉजी (रोग विज्ञान)

NLRP3 इन्फ्लेमासोम के लाभकारी कार्यों के बावजूद, इसका असंतुलन (dysregulation) कई प्रकार के रोगों और कैंसर में रोगजनन (pathogenesis) से जुड़ा है।[10] विशेष रूप से, NLRP3 जीन में उत्परिवर्तन (mutations) के परिणामस्वरूप ऑटोएक्टिव इन्फ्लेमासोम बनते हैं — वास्तव में, NLRP3 की खोज मूल रूप से इसके उस उत्परिवर्तन के माध्यम से हुई थी जो क्रायोपिरिन-एसोसिएटेड पीरियोडिक सिंड्रोम (CAPS) का कारण बनता है। यह प्रमुख रूप से विरासत में मिलने वाले NLRP3-संबद्ध ऑटोइन्फ्लेमेटरी रोगों का एक स्पेक्ट्रम है, जिसमें फैमिलियल कोल्ड ऑटोइन्फ्लेमेटरी सिंड्रोम (FCAS), मक्कल-वेल्स सिंड्रोम (MWS), क्रोनिक इन्फैंटाइल न्यूरोलॉजिकल क्यूटेनियस एंड आर्टिकुलर (CINCA) सिंड्रोम, नियोनेटल ऑनसेट मल्टीसिस्टम इन्फ्लेमेटरी डिजीज (NOMID), और केरेटोएंडोथेलिटिस फुगैक्स हेरेडिटेरिया शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, असंतुलित NLRP3 गतिविधि गाउट, हेमोरेजिक स्ट्रोक और प्रोटीन-मिसफोल्डिंग रोगों जैसे अल्जाइमर, पार्किंसंस, और प्रायन रोग में होने वाले न्यूरोइन्फ्लेमेशन के रोगजनन में भूमिका निभाती है। Nlrp3 या अन्य इन्फ्लेमासोम घटकों के विलोपन (deletion) को गाउट, टाइप 2 डायबिटीज, मल्टीपल स्केलेरोसिस, अल्जाइमर रोग, और एथेरोस्क्लेरोसिस के माउस मॉडल में रोग को सुधारने वाला दिखाया गया है। इसके अलावा, संक्रमण के दौरान, NLRP3 इन्फ्लेमासोम का अत्यधिक सक्रिय होना अत्यधिक सूजन और पैथोलॉजी का कारण बन सकता है।

कैंसर के संदर्भ में, अध्ययनों ने विशिष्ट घातक रोगों के लिए कैंसर दमन में NLRP3 की भूमिका दिखाई है, फिर भी NLRP3 और NLRP3 इन्फ्लेमासोम अन्य कैंसर में ट्यूमरजेनेसिस (ट्यूमर के निर्माण) के साथ सकारात्मक रूप से जुड़े हुए हैं।[11] उदाहरण के लिए, पैंक्रियाटिक डक्टल एडेनोकार्सिनोमा (PDAC), मेलानोमा कोशिकाओं, एक्यूट मायलोइड ल्यूकेमिया, और अन्य कैंसर प्रकारों में कैंसरयुक्त ऊतकों में उच्च NLRP3 और/या NLRP3 इन्फ्लेमासोम अभिव्यक्ति देखी गई है।

अवरोध (Inhibition)

कोशिका मृत्यु, सूजन और रोगजनन को प्रेरित करने में अपनी व्यापक भूमिकाओं के माध्यम से, NLRP3 इन्फ्लेमासोम ने सूजन से उत्पन्न होने वाली विभिन्न बीमारियों के लिए एक संभावित ड्रग टारगेट के रूप में ध्यान आकर्षित किया है, और कई अवरोधकों (inhibitors) की जांच की गई है।[12] डायरिलसल्फोनील्यूरिया MCC950 को एक शक्तिशाली और चयनात्मक NLRP3 अवरोधक के रूप में विशेष रूप से आशाजनक माना गया था जो निष्क्रिय NLRP3 संरचना को लॉक करने में सक्षम है। हालाँकि, चरण II के नैदानिक परीक्षणों में लिवर विषाक्तता के संभावित संकेत मिले। Nodthera और Inflazome ने चरण I के नैदानिक परीक्षणों में प्रवेश किया है, और Olactec Therapeutics द्वारा विकसित एक β-सल्फोनील नाइट्राइल अणु यौगिक, Dapansutrile (OLT1177) का मूल्यांकन हार्ट फेल्योर, ऑस्टियोआर्थराइटिस और गाउटी आर्थराइटिस के इलाज के लिए एक चयनात्मक NLRP3 अवरोधक के रूप में नैदानिक परीक्षणों में किया गया है। Ruvonoflast (NT-0796) एक और NLRP3 अवरोधक है जिसे Nodthera द्वारा विकसित किया जा रहा है जो वर्तमान में नैदानिक परीक्षणों में है। नैदानिक उपयोग के लिए अभी तक कोई अवरोधक अनुमोदित नहीं किया गया है।

NLRP3 को बाधित करने का एक वैकल्पिक दृष्टिकोण इसके अपस्ट्रीम सक्रियण या डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग को बाधित करना है। उदाहरण के लिए, मेटाबोलाइट β-हाइड्रॉक्सीब्यूटाइरेट को K+ बहिर्वाह (efflux) को रोककर प्रीक्लिनिकल मॉडल में NLRP3-मध्यस्थता वाली सूजन संबंधी बीमारी को रोकने के लिए दिखाया गया है।[13] गैसडरमिन D और IL-1β को लक्षित करने वाले अन्य अवरोधकों का भी मूल्यांकन किया गया है, और IL-1β नाकाबंदी कई बीमारियों, विशेष रूप से CAPS में नैदानिक रूप से प्रभावी साबित हुई है। प्रभावी अवरोधकों की पहचान करने की तत्काल आवश्यकता बनी हुई है जिनका उपयोग बड़ी रोगी आबादी में किया जा सके। NLRP3 और इसके सूजन संबंधी मध्यस्थों को लक्षित करने के प्रयासों ने काफी गति प्राप्त की है, और नए अवरोधकों का विकास एक गतिशील क्षेत्र बना हुआ है।

संदर्भ और नोट्स

  1. ↑ Anon.. (2015). Entrez Gene: NLRP3 NLR family, pyrin domain containing 3 [Homo sapiens (human), Gene ID: 114548 (updated on 13-Nov-2015)]. National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine.
  2. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Jha_2009
  3. ↑ (December 2013). "P2X7R: a potential key regulator of acute gouty arthritis". Seminars in Arthritis and Rheumatism. 43 (3) 376–380. doi:10.1016/j.semarthrit.2013.04.007.
  4. ↑ (May 2000). "The NACHT family - a new group of predicted NTPases implicated in apoptosis and MHC transcription activation". Trends in Biochemical Sciences. 25 (5) 223–224. doi:10.1016/S0968-0004(00)01577-2.
  5. ↑ (2020-02-18). "NLRP3 Inflammasome-A Key Player in Antiviral Responses". Frontiers in Immunology. 11. doi:10.3389/fimmu.2020.00211.
  6. ↑ (September 2021). "Sensing low intracellular potassium by NLRP3 results in a stable open structure that promotes inflammasome activation". Science Advances. 7 (38). doi:10.1126/sciadv.abf4468.
  7. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Fu_2023
  8. ↑ (March 2009). "The inflammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis". Nature Immunology. 10 (3) 241–247. doi:10.1038/ni.1703.
  9. ↑ (September 2024). "Innate immune sensing of cell death in disease and therapeutics". Nature Cell Biology. 26 (9) 1420–1433. doi:10.1038/s41556-024-01491-y.
  10. ↑ 10.0 10.1 (August 2024). "NLRP3 Inflammasomes: Dual Function in Infectious Diseases". Journal of Immunology. 213 (4) 407–417. doi:10.4049/jimmunol.2300745.
  11. ↑ 11.0 11.1 (November 2023). "NLRP3 and cancer: Pathogenesis and therapeutic opportunities". Pharmacology & Therapeutics. 251. doi:10.1016/j.pharmthera.2023.108545.
  12. ↑ (2019-10-25). "Pharmacological Inhibitors of the NLRP3 Inflammasome". Frontiers in Immunology. 10. doi:10.3389/fimmu.2019.02538.
  13. ↑ (March 2015). "The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease". Nature Medicine. 21 (3) 263–269. doi:10.1038/nm.3804.

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “NLRP3” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/NLRP3 यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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