CD19

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बी-लिम्फोसाइट एंटीजन CD19, जिसे CD19 अणु (Cluster of Differentiation 19), बी-लिम्फोसाइट सतह एंटीजन B4, टी-सेल सतह एंटीजन Leu-12 और CVID3 के रूप में भी जाना जाता है, एक ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन है जिसे मनुष्यों में CD19 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है।[1] मनुष्यों में, CD19 सभी B वंश की कोशिकाओं में व्यक्त होता है। कुछ शुरुआती संदेहों के विपरीत, मानव प्लाज्मा कोशिकाएं CD19 व्यक्त करती हैं। CD19 मानव B कोशिकाओं में दो प्रमुख भूमिकाएं निभाता है: एक तरफ, यह झिल्ली में साइटोप्लाज्मिक सिग्नलिंग प्रोटीन को भर्ती करने के लिए एक एडाप्टर प्रोटीन के रूप में कार्य करता है; दूसरी तरफ, यह B कोशिका रिसेप्टर सिग्नलिंग मार्गों के लिए सीमा (threshold) को कम करने के लिए CD19/CD21 कॉम्प्लेक्स के भीतर काम करता है। सभी B कोशिकाओं पर इसकी उपस्थिति के कारण, यह B लिम्फोसाइट विकास, लिम्फोमा निदान के लिए एक बायोमार्कर है और इसे ल्यूकेमिया इम्यूनोथेरेपी के लिए एक लक्ष्य के रूप में उपयोग किया जा सकता है।

संरचना

मनुष्यों में, CD19 गुणसूत्र 16 की छोटी भुजा पर स्थित 7.41 किलोबेस के CD19 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है।[2] इसमें कम से कम पंद्रह एक्सॉन होते हैं, चार जो एक्स्ट्रासेलुलर डोमेन को एन्कोड करते हैं और नौ जो साइटोप्लाज्मिक डोमेन को एन्कोड करते हैं, जिसमें कुल 556 अमीनो एसिड होते हैं। प्रयोगों से पता चलता है कि कई mRNA ट्रांसक्रिप्ट होते हैं; हालाँकि, केवल दो को इन विवो (जीवित शरीर के भीतर) अलग किया गया है।

CD19 इम्युनोग्लोबुलिन सुपरफैमिली (IgSF) में 95 kDa का टाइप I ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन है, जिसमें दो एक्स्ट्रासेलुलर C2-सेट Ig-लाइक डोमेन और एक अपेक्षाकृत बड़ा, 240 अमीनो एसिड वाला साइटोप्लाज्मिक टेल है जो स्तनधारी प्रजातियों के बीच अत्यधिक संरक्षित है।[2] एक्स्ट्रासेलुलर C2-प्रकार के Ig-लाइक डोमेन एक संभावित डाइसल्फाइड लिंक्ड नॉन-Ig-लाइक डोमेन और N-लिंक्ड कार्बोहाइड्रेट जोड़ साइटों द्वारा विभाजित होते हैं। साइटोप्लाज्मिक टेल में C-टर्मिनस के पास कम से कम नौ टायरोसिन अवशेष होते हैं। इन अवशेषों के भीतर, Y391, Y482, और Y513 को CD19 के जैविक कार्यों के लिए आवश्यक दिखाया गया है। Y482 और Y513 पर टायरोसिन के लिए फेनिलएलनिन प्रतिस्थापन अन्य टायरोसिन पर फॉस्फोराइलेशन के निषेध की ओर ले जाता है।

अभिव्यक्ति

CD19 प्लाज्मा कोशिकाओं में अंतिम विभेदन तक B कोशिका विकास के सभी चरणों के दौरान व्यापक रूप से व्यक्त होता है। B कोशिका लिम्फोपोएसिस के दौरान, CD19 सतह अभिव्यक्ति इम्युनोग्लोबुलिन (Ig) जीन पुनर्व्यवस्था के दौरान शुरू होती है, जो हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल से B वंश की प्रतिबद्धता के दौरान मेल खाती है।[3] विकास के दौरान, CD19 का सतह घनत्व अत्यधिक विनियमित होता है। परिपक्व B कोशिकाओं में CD19 अभिव्यक्ति अपरिपक्व B कोशिकाओं की तुलना में तीन गुना अधिक होती है। CD19 सभी सामान्य, माइटोजन-उत्तेजित, और घातक B कोशिकाओं पर व्यक्त होता है, सिवाय प्लाज्मा कोशिकाओं केExpression data in Plasma cells is inconsistent with first paragraph.. CD19 अभिव्यक्ति उन B वंश की कोशिकाओं में भी बनी रहती है जो नियोप्लास्टिक परिवर्तन से गुजरती हैं। सभी B कोशिकाओं पर इसकी व्यापकता के कारण, यह एक B कोशिका मार्कर और नियोप्लास्टिक लिम्फोसाइटों को लक्षित करने वाली इम्यूनोथेरेपी के लिए एक लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकता है।

कार्य

विकास और उत्तरजीविता में भूमिका

B कोशिका विकास के दौरान जीवित रहने, प्रसार, विभेदन, या मरने के निर्णय लगातार लिए जा रहे होते हैं।[4] ये निर्णय B कोशिका रिसेप्टर (BCR) इंटरैक्शन और सिग्नलिंग के माध्यम से कड़ाई से विनियमित होते हैं। एंटीजन-निर्भर विभेदन के दौरान और परिधीय प्रतिरक्षा प्रणाली में निरंतर उत्तरजीविता के लिए एक कार्यात्मक BCR की उपस्थिति आवश्यक है। BCR की कार्यक्षमता के लिए CD19 की उपस्थिति आवश्यक है। CD19 नॉकआउट चूहों का उपयोग करने वाले प्रयोगों में पाया गया कि CD19 B कोशिका विभेदन घटनाओं के लिए आवश्यक है, जिसमें B-1, जर्मिनल सेंटर, और मार्जिनल ज़ोन (MZ) B कोशिकाओं का निर्माण शामिल है। मिश्रित अस्थि मज्जा काएमेरा का विश्लेषण बताता है कि प्रारंभिक एंटीजन मुठभेड़ से पहले, CD19 नाइव पुनरावर्ती B कोशिकाओं के अस्तित्व को बढ़ावा देता है और परिधीय B कोशिका डिब्बे में B कोशिकाओं के इन विवो जीवन काल को बढ़ाता है। अंततः, CD19 अभिव्यक्ति BCR-प्रेरित उत्तरजीविता संकेतों के प्रसार और टॉनिक सिग्नलिंग के माध्यम से होमियोस्टैसिस के रखरखाव के लिए अभिन्न है।

BCR-स्वतंत्र

पेयर्ड बॉक्स ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर 5 (PAX5) प्रो B कोशिका से परिपक्व B कोशिका तक B कोशिका विभेदन में एक प्रमुख भूमिका निभाता है, वह बिंदु जिस पर गैर-B-वंश जीन की अभिव्यक्ति स्थायी रूप से अवरुद्ध हो जाती है।[5] B कोशिका विभेदन का हिस्सा CD19 के माध्यम से c-MYC प्रोटीन स्थिरता और स्थिर-अवस्था के स्तर को नियंत्रित करना है, जो एक PAX5 लक्ष्य और PI3K-AKT-GSK3β अक्ष के डाउनस्ट्रीम प्रभावक के रूप में कार्य करता है। CD19 सिग्नलिंग, BCR कार्यों से स्वतंत्र, c-MYC प्रोटीन स्थिरता को बढ़ाती है। कार्य की हानि के दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने CD19 जीन नॉकडाउन चूहों की B कोशिकाओं में MYC स्तर कम पाया। CD19 सिग्नलिंग में फॉस्फोइनोसिटाइड 3-काइनेज (PI3K) की भर्ती और सक्रियण और बाद में डाउनस्ट्रीम, प्रोटीन काइनेज B (Akt) का सक्रियण शामिल है। Akt-GSK3β अक्ष BCR-नकारात्मक कोशिकाओं में CD19 द्वारा MYC सक्रियण के लिए आवश्यक है, जिसमें Akt सक्रियण के उच्च स्तर MYC के उच्च स्तर के अनुरूप होते हैं। CD19 B कोशिकाओं में MYC-संचालित नियोप्लास्टिक विकास का एक महत्वपूर्ण BCR-स्वतंत्र नियामक है क्योंकि CD19-MYC अक्ष इन विट्रो और इन विवो कोशिका विस्तार को बढ़ावा देता है।

CD19/CD21 कॉम्प्लेक्स

कोशिका की सतह पर, CD19 एक मल्टीमॉलिक्यूलर कॉम्प्लेक्स का प्रमुख सिग्नलिंग घटक है जिसमें CD21 (CR2, एक कॉम्प्लीमेंट रिसेप्टर), TAPA-1 (एक टेट्रास्पैनिन झिल्ली प्रोटीन), और CD225 शामिल हैं।[2] CD19/CD21 कॉम्प्लेक्स CD21 से C3d के जुड़ने से उत्पन्न होता है; हालाँकि, CD19 को सिग्नल ट्रांसडक्शन के लिए CD21 की आवश्यकता नहीं होती है। CD19 से जुड़ा CD81, टेट्रास्पैनिन वेब का हिस्सा है, जो एक चैपेरोन प्रोटीन के रूप में कार्य करता है, और विभिन्न सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्गों में अणुओं के लिए डॉकिंग साइट प्रदान करता है।

BCR-निर्भर

BCR के साथ जुड़ने के दौरान, एंटीजन-कॉम्प्लीमेंट कॉम्प्लेक्स से बंधा CD19/CD21 कॉम्प्लेक्स B कोशिका सक्रियण के लिए सीमा को कम कर सकता है। CD21, कॉम्प्लीमेंट रिसेप्टर 2, C3 के उन टुकड़ों को बांध सकता है जो कॉम्प्लीमेंट सक्रियण द्वारा ग्लाइकोकंजुगेट से सहसंयोजक रूप से जुड़े होते हैं।[6] कॉम्प्लीमेंट सिस्टम द्वारा एंटीजन की पहचान CD19/CD21 कॉम्प्लेक्स और संबंधित इंट्रासेलुलर सिग्नलिंग अणुओं को BCR से क्रॉस-लिंक करने में सक्षम बनाती है। इसका परिणाम BCR-संबंधित टायरोसिन काइनेज द्वारा CD19 की साइटोप्लाज्मिक टेल के फॉस्फोराइलेशन में होता है, जिसके बाद अतिरिक्त Src-परिवार काइनेज का बंधन, BCR के माध्यम से सिग्नलिंग में वृद्धि, और PI3K की भर्ती होती है। PI3K का स्थानीयकरण एक और सिग्नलिंग मार्ग शुरू करता है जो Akt सक्रियण की ओर ले जाता है। कोशिका की सतह पर CD19 की अलग-अलग अभिव्यक्ति टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन और Akt काइनेज सिग्नलिंग को नियंत्रित करती है और विस्तार से, MHC क्लास II मध्यस्थता सिग्नलिंग को भी।

सक्रिय स्प्लीन टायरोसिन काइनेज (Syk) मचान प्रोटीन, BLNK के फॉस्फोराइलेशन की ओर ले जाता है, जो टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन के लिए कई साइटें प्रदान करता है और SH2-युक्त एंजाइमों और एडाप्टर प्रोटीन को भर्ती करता है जो विभिन्न मल्टीप्रोटीन सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स बना सकते हैं। इस तरह, CD19 B कोशिका सक्रियण के लिए सीमा को नियंत्रित कर सकता है। यह प्राथमिक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान, एफिनिटी मैचुरेशन से पहले महत्वपूर्ण है, जो एंटीजन की कम सांद्रता के लिए कम एफिनिटी वाले BCRs की प्रतिक्रिया को बढ़ाता है।[2]

इंटरैक्शन

CD19 को इनके साथ इंटरैक्ट करते हुए दिखाया गया है:

रोग में

स्व-प्रतिरक्षा और प्रतिरक्षा न्यूनता

CD19 में उत्परिवर्तन (mutations) गंभीर प्रतिरक्षा न्यूनता (immunodeficiency) सिंड्रोम से जुड़े होते हैं, जो कम प्रतिपिंड (antibody) उत्पादन की विशेषता रखते हैं।[7] इसके अतिरिक्त, CD21 और CD81 में उत्परिवर्तन भी प्राथमिक प्रतिरक्षा न्यूनता का कारण बन सकते हैं, क्योंकि ये CD19/CD21 कॉम्प्लेक्स निर्माण में भूमिका निभाते हैं। ये उत्परिवर्तन एंटीजन के प्रति खराब प्रतिक्रिया और दोषपूर्ण प्रतिरक्षात्मक स्मृति (immunological memory) के परिणामस्वरूप हाइपोगैमाग्लोबुलिनेमिया (hypogammaglobulinaemia) का कारण बन सकते हैं। शोधकर्ताओं ने डाउन सिंड्रोम (Down syndrome) के रोगियों में B लिम्फोसाइट आबादी के गठन में परिवर्तन और उच्च टर्मिनल विभेदन क्षमता वाली स्विच्ड मेमोरी B सेल (memory B cell) की कम मात्रा पाई है। CD19 को रुमेटीइड आर्थराइटिस और मल्टीपल स्केलेरोसिस सहित स्व-प्रतिरक्षित रोगों (autoimmune diseases) में भी शामिल पाया गया है, और यह उपचार का एक उपयोगी लक्ष्य हो सकता है।

माउस मॉडल अनुसंधान से पता चलता है कि CD19 की कमी ट्रांसमेम्ब्रेन संकेतों के प्रति कम प्रतिक्रियाशीलता और कमजोर T सेल (T cell) निर्भर ह्यूमरल प्रतिक्रिया (humoral response) का कारण बन सकती है, जो बदले में समग्र रूप से बाधित ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की ओर ले जाती है।[8] इसके अतिरिक्त, CD19 MHC क्लास II अभिव्यक्ति और सिग्नलिंग को नियंत्रित करने में भूमिका निभाता है, जो उत्परिवर्तन से प्रभावित हो सकता है। CD19 की कमी वाली B कोशिकाएं चयनात्मक विकास संबंधी नुकसान प्रदर्शित करती हैं; इसलिए, नियोप्लास्टिक B कोशिकाओं में CD19 का अनुपस्थित होना दुर्लभ है, क्योंकि यह विकास के लिए आवश्यक है।

कैंसर

चूंकि CD19 B कोशिकाओं का एक मार्कर है, इसलिए इस प्रोटीन का उपयोग उन कैंसरों के निदान के लिए किया गया है जो इस प्रकार की कोशिकाओं से उत्पन्न होते हैं - विशेष रूप से B-सेल लिम्फोमा (B-cell lymphomas), एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (ALL), और क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (CLL)।[3] अधिकांश B सेल दुर्दमताओं (malignancies) में CD19 का सामान्य से उच्च स्तर व्यक्त होता है। विकास के अधीन सबसे नवीनतम प्रयोगात्मक एंटी-CD19 इम्यूनोटॉक्सिन (anti-CD19 immunotoxin), B कोशिकाओं पर CD19 की व्यापक उपस्थिति का लाभ उठाकर काम करते हैं, जिसमें अधिकांश नियोप्लास्टिक B कोशिकाओं में अभिव्यक्ति अत्यधिक संरक्षित होती है, ताकि उपचार को विशेष रूप से B-सेल कैंसर की ओर निर्देशित किया जा सके। हालाँकि, अब यह उभर कर सामने आ रहा है कि यह प्रोटीन इन कैंसरों के विकास को बढ़ावा देने में सक्रिय भूमिका निभाता है, सबसे दिलचस्प बात यह है कि यह MYC ऑन्कोप्रोटीन की सांद्रता को स्थिर करता है। यह बताता है कि CD19 और इसकी डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग शुरू में सोचे गए की तुलना में अधिक आकर्षक चिकित्सीय लक्ष्य हो सकते हैं।

CD19-विशिष्ट काइमेरिक एंटीजन रिसेप्टर्स (CARs) को व्यक्त करने वाली T कोशिकाओं पर आधारित CD19-लक्षित उपचारों का उपयोग CD19+ लिम्फोमा और ल्यूकेमिया के रोगियों में उनकी एंटीट्यूमर क्षमताओं के लिए किया गया है, पहले नॉन-हॉजकिन लिम्फोमा (NHL) के खिलाफ, फिर 2011 में CLL के खिलाफ, और फिर 2013 में ALL के खिलाफ।[3] CAR-19 T कोशिकाएं आनुवंशिक रूप से संशोधित T कोशिकाएं हैं जो अपनी सतह पर एक लक्ष्यीकरण अंश व्यक्त करती हैं जो CD19+ कोशिकाओं के प्रति T सेल रिसेप्टर (TCR) विशिष्टता प्रदान करता है। CD19, TCR सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय करता है जो प्रसार, साइटोकाइन (cytokine) उत्पादन और अंततः लक्ष्य कोशिकाओं के लाइसिस (lysis) की ओर ले जाता है, जो इस मामले में CD19+ B कोशिकाएं हैं। CAR-19 T कोशिकाएं एंटी-CD19 इम्यूनोटॉक्सिन की तुलना में अधिक प्रभावी होती हैं क्योंकि वे प्रसार कर सकती हैं और लंबे समय तक शरीर में रह सकती हैं। इसके साथ एक चेतावनी भी है क्योंकि अब स्प्लिस वेरिएंट (splice variants), पॉइंट म्यूटेशन (point mutations) और वंशावली स्विचिंग (lineage switching) द्वारा सुगम CD19− प्रतिरक्षा पलायन, ALL के रोगियों के लिए चिकित्सीय प्रतिरोध के एक प्रमुख रूप के रूप में बन सकता है।

संदर्भ

  1. ↑ Entrez Gene: CD19 CD19 molecule.
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 2.3 (November 2012). "CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy". Experimental Hematology & Oncology. 1 (1). doi:10.1186/2162-3619-1-36.
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Scheuermann_1995
  4. ↑ (January 2003). "CD19 function in early and late B cell development: I. Maintenance of follicular and marginal zone B cells requires CD19-dependent survival signals". Journal of Immunology. 170 (1) 73–83. doi:10.4049/jimmunol.170.1.73.
  5. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Chung_2012
  6. ↑ (March 2016). "CD19 controls Toll-like receptor 9 responses in human B cells". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 137 (3) 889–98.e6. doi:10.1016/j.jaci.2015.08.040.
  7. ↑ (December 1989). "CD19 is functionally and physically associated with surface immunoglobulin". The Journal of Experimental Medicine. 170 (6) 2159–2164. doi:10.1084/jem.170.6.2159.
  8. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Rickert_1995

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “CD19” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/CD19 यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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