प्राइमिडोन

From LTRC
Drug

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Verifiedrevid 462079478
Width 150
Width2 150
Tradename Lepsiral, Mysoline, Resimatil, others
Medlineplus a682023
Dailymedid Primidone
Pregnancy au D
Pregnancy au comment [1]
Routes of administration मुंह द्वारा
Class ऐंटिकोन्वल्सेंट, बार्बिट्यूरेट
Atc prefix N03
Atc suffix AA03
Atc supplemental
Legal au S4
Legal br C1
Legal br comment [2]
Legal ca Rx-only
Legal de
Legal nz
Legal uk POM
Legal uk comment [3]
Legal us Rx-only
Legal un
Legal status
Bioavailability ~100%[4]
Protein bound 25%[4]
Metabolism यकृत
Elimination half-life Primidone: 5-18 h,
Phenobarbital: 75-120 h,[4]
PEMA: 16 h[5]
Time to reach steady state:
Primidone: 2-3 days,
Phenobarbital&PEMA 1-4weeks[6]
Excretion वृक्क
Cas number ref ??
Cas number 125-33-7
PubChem CID 4909
Drugbank ref drugbank
Drugbank DB00794
Chemspiderid ref chemspider
ChemSpider 4740
Unii ref FDA
UNII 13AFD7670Q
Kegg ref kegg
KEGG D00474
Kegg2 ref kegg
Kegg2 C07371
Chebi ref EBI
ChEBI 8412
Chembl ref EBI
ChEMBL 856
Synonyms desoxyphenobarbital, desoxyphenobarbitone
Iupac name 5-Ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-4,6-dione
C 12
H 14
N 2
O 2
SMILES O=C1NCNC(=O)C1(c2ccccc2)CC
InChI 1S/C12H14N2O2/c1-2-12(9-6-4-3-5-7-9)10(15)13-8-14-11(12)16/h3-7H,2,8H2,1H3,(H,13,15)(H,14,16)
InChI key DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N

प्राइमिडोन (Primidone), जिसे विभिन्न ब्रांड नामों (माइसोलिन सहित) के तहत बेचा जाता है, एक बार्बिट्यूरेट दवा है जिसका उपयोग आंशिक और सामान्यीकृत दौरों[7] तथा आवश्यक कंपकंपी (essential tremors) के इलाज के लिए किया जाता है।[8] इसे मुंह द्वारा लिया जाता है।[7]

इसके सामान्य दुष्प्रभावों में नींद आना, खराब समन्वय, मतली और भूख न लगना शामिल हैं।[7] गंभीर दुष्प्रभावों में आत्महत्या और मनोविकृति (psychosis) शामिल हो सकते हैं।[8][7] गर्भावस्था के दौरान उपयोग से भ्रूण को नुकसान हो सकता है।[9] प्राइमिडोन बार्बिट्यूरेट वर्ग की एक ऐंटिकोन्वल्सेंट दवा है;[7] हालाँकि, दौरे की सीमा को बढ़ाने में इसका दीर्घकालिक प्रभाव संभवतः इसके सक्रिय मेटाबोलाइट, फेनोबार्बिटल के कारण होता है।[10] दवा का दूसरा सक्रिय मेटाबोलाइट फेनिलएथिलमेलोनामाइड (PEMA) है।

प्राइमिडोन को 1954 में संयुक्त राज्य अमेरिका में चिकित्सा उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था।[7] यह एक जेनेरिक दवा के रूप में उपलब्ध है।[8] 2023 में, यह संयुक्त राज्य अमेरिका में 239वीं सबसे अधिक निर्धारित की जाने वाली दवा थी, जिसके 10 लाख से अधिक नुस्खे लिखे गए थे।[11][12]

चिकित्सकीय उपयोग

मिर्गी

इसे यूनाइटेड किंगडम में सामान्यीकृत टॉनिक-क्लोनिक और जटिल आंशिक दौरों के लिए लाइसेंस प्राप्त है।[13] संयुक्त राज्य अमेरिका में, प्राइमिडोन को सामान्यीकृत टॉनिक-क्लोनिक दौरों, सरल आंशिक दौरों, जटिल आंशिक दौरों और मायोक्लोनिक दौरों में सहायक (अन्य दवाओं के संयोजन में) और मोनोथेरेपी (स्वयं) के रूप में उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है।[13] किशोर मायोक्लोनिक मिर्गी (JME) में, यह दूसरी पंक्ति की चिकित्सा है, जिसे तब के लिए आरक्षित रखा जाता है जब वैल्प्रोएट या लैमोट्रिगिन काम नहीं करते हैं और जब दूसरी दूसरी पंक्ति की चिकित्सा, एसिटाज़ोलैमाइड, काम नहीं करती है।[14] दौरे के विकार के लिए सामान्य खुराक 100–125 मिलीग्राम/दिन से शुरू करके 750-1,500 मिलीग्राम/दिन की रखरखाव खुराक तक बढ़ाई जाती है (अधिकतम दैनिक खुराक 2 ग्राम है)।[15]

ओपन-लेबल केस सीरीज़ ने सुझाव दिया है कि प्राइमिडोन मिर्गी के इलाज में प्रभावी है।[16][17][18][19][20] प्राइमिडोन की तुलना फेनिटोइन,[21] फेनोबार्बिटल,[21] मेफोबार्बिटल, एथोटोइन, मेथार्बिटल और मेफेनिटोइन से की गई है।[21] वयस्क तुलना परीक्षणों में, प्राइमिडोन को उतना ही प्रभावी पाया गया है।[21]

आवश्यक कंपकंपी

प्राइमिडोन आवश्यक कंपकंपी के लिए संकेतित नहीं है, लेकिन अक्सर प्रोप्रानोलोल की तरह ही आवश्यक कंपकंपी के लिए पहली पंक्ति की चिकित्सा के रूप में उपयोग किया जाता है। कंपकंपी के आयाम को कम करने में, यह प्रोप्रानोलोल के समान ही प्रभावी है, इसे 50% तक कम कर देता है। अन्य उपचारों के विपरीत, इस स्थिति के लिए दोनों दवाओं का अच्छी तरह से अध्ययन किया गया है और प्रारंभिक उपचार के लिए इनकी सिफारिश की जाती है। कम खुराक वाली चिकित्सा (50 मिलीग्राम/दिन) उच्च खुराक वाली चिकित्सा (750 मिलीग्राम/दिन) जितनी ही अच्छी है। सामान्य खुराक सीमा 120 से 250 मिलीग्राम/दिन है जिसे दो विभाजित खुराकों में या एक एकल खुराक के रूप में लिया जाता है।[22][15]

प्राइमिडोन आवश्यक कंपकंपी के लिए उपयोग की जाने वाली एकमात्र ऐंटिकोन्वल्सेंट नहीं है; अन्य में टोपिरामेट और गैबापेंटिन शामिल हैं। अन्य औषधीय एजेंटों में अल्प्राजोलम, क्लोनाज़ेपम, एटेनोलोल, सोटालोल, नाडोलोल, क्लोज़ापाइन, निमोडिपाइन और बोटुलिनम टॉक्सिन ए शामिल हैं। इनमें से कई दवाएं प्राइमिडोन की तुलना में कम प्रभावी थीं। केवल प्रोप्रानोलोल की तुलना एक नैदानिक परीक्षण में प्राइमिडोन से की गई है।[22]

मनोचिकित्सकीय विकार

1965 में, मुनरो और वाइज ने उपचार-प्रतिरोधी मनोविकृति में फेनोथियाज़िन व्युत्पन्न एंटीसाइकोटिक और क्लोर्डियाज़ेपॉक्साइड के साथ प्राइमिडोन का उपयोग करने की सूचना दी।[23] यह ज्ञात है कि 10 साल बाद, मुनरो ने उन लोगों पर दो नियंत्रित नैदानिक परीक्षणों के मेटा-विश्लेषण के परिणाम प्रकाशित किए जो असामान्य और स्थितिजन्य रूप से अनुचित आक्रामकता प्रदर्शित कर रहे थे, जिनके ईईजी (EEG) रीडिंग असामान्य थे, और जो एंटीसाइकोटिक्स के प्रति खराब प्रतिक्रिया दे रहे थे; अध्ययनों में से एक का विशेष रूप से मनोविकृति रोगियों से संबंधित होने का उल्लेख किया गया था। जब उन्हें विभिन्न ऐंटिकोन्वल्सेंट दिए गए, तो न केवल उनके ईईजी में सुधार हुआ, बल्कि आक्रामकता में भी सुधार हुआ।[24]

मार्च 1993 में, यूनिवर्सिटी ऑफ सदर्न कैलिफोर्निया स्कूल ऑफ मेडिसिन के एस.जी. हेस ने बताया कि उपचार-प्रतिरोधी अवसाद या उपचार-प्रतिरोधी बाइपोलर विकार वाले 27 लोगों में से 9 (33%) ने प्राइमिडोन के प्रति स्थायी सकारात्मक प्रतिक्रिया दी। विषयों के एक बड़े हिस्से को प्राइमिडोन के अलावा या उसके स्थान पर मिथाइलफेनोबार्बिटल भी दिया गया था।[25]

प्रतिकूल प्रभाव

प्राइमिडोन उनींदापन, सुस्ती, अटैक्सिया, दृश्य गड़बड़ी, निस्टागमस, सिरदर्द और चक्कर आने का कारण बन सकता है।[15] ये दुष्प्रभाव सबसे आम हैं, जो कथित तौर पर 1% से अधिक उपयोगकर्ताओं में होते हैं।[26] क्षणिक मतली और उल्टी भी सामान्य दुष्प्रभाव हैं।[27]

चौथी उंगली (अनामिका) का डुप्युट्रेंस कॉन्ट्रैक्चर

डुप्युट्रेंस कॉन्ट्रैक्चर (Dupuytren's contracture), हथेली और उंगलियों में फासिया का एक रोग जो उंगलियों (आमतौर पर छोटी और अनामिका) को स्थायी रूप से हथेली की ओर मोड़ देता है, पहली बार 1941 में डॉ. लुंड द्वारा मिर्गी के रोगियों में अत्यधिक प्रचलित देखा गया था, प्राइमिडोन के बाजार में आने से 14 साल पहले। लुंड ने यह भी नोट किया कि यह इडियोपैथिक और रोगसूचक मिर्गी वाले व्यक्तियों में समान रूप से प्रचलित था और मिर्गी की गंभीरता मायने नहीं रखती थी। हालाँकि, पुरुषों की तुलना में केवल एक-चौथाई महिलाएं प्रभावित थीं।[28] क्रिचली एट अल. ने 35 साल बाद, एक रोगी को कितने समय से मिर्गी थी और डुप्युट्रेंस कॉन्ट्रैक्चर होने की उसकी संभावना के बीच एक संबंध की सूचना दी। उन्हें संदेह था कि यह फेनोबार्बिटल थेरेपी के कारण था, और यह कि फेनोबार्बिटल परिधीय ऊतक विकास कारकों को उत्तेजित कर रहा था।[29] डुप्युट्रेंस कॉन्ट्रैक्चर लगभग विशेष रूप से कोकेशियान लोगों में पाया जाता है, विशेष रूप से वाइकिंग वंश के लोगों में, और सबसे अधिक दरें उत्तरी स्कॉटलैंड, नॉर्वे, आइसलैंड और ऑस्ट्रेलिया में दर्ज की गई हैं। इसे शराबवाद, भारी धूम्रपान, मधुमेह, शारीरिक आघात (चाहे वह मर्मज्ञ प्रकृति का हो या शारीरिक श्रम के कारण), तपेदिक और एचआईवी के साथ भी जोड़ा गया है। रुमेटीइड गठिया वाले लोगों को यह होने की संभावना कम होती है, और डॉ. हार्ट और हूपर का अनुमान है कि एलोप्यूरिनॉल के उपयोग के कारण गाउट के साथ भी ऐसा ही है। यह एकमात्र संवेदनशीलता कारक है जिस पर आम तौर पर सहमति है। ऐसा नहीं लगता कि ऐंटिकोन्वल्सेंट अश्वेत लोगों में डुप्युट्रेंस कॉन्ट्रैक्चर की घटना को बढ़ाते हैं।[28]

प्राइमिडोन के QT अंतराल को छोटा करने के अलावा अन्य हृदय संबंधी प्रभाव भी हैं। फेनोबार्बिटल और यह दोनों होमोसिस्टीन (मेथियोनीन से प्राप्त एक अमीनो एसिड) के उच्च सीरम स्तर (उपवास और मेथियोनीन लोडिंग के छह घंटे बाद) से जुड़े हैं। यह लगभग निश्चित रूप से प्राइमिडोन उपयोगकर्ताओं में रिपोर्ट किए गए कम फोलेट स्तर से संबंधित है। होमोसिस्टीन के उच्च स्तर को कोरोनरी हृदय रोग से जोड़ा गया है। 1985 में, दोनों दवाओं को उच्च-घनत्व लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल, कुल कोलेस्ट्रॉल, और अपोलिपोप्रोटीन ए और बी के सीरम स्तर को बढ़ाने के लिए भी रिपोर्ट किया गया था।[30]

इसे पहली बार 1975 में हेपेटिक पोरफाइरिया को बढ़ाने के लिए रिपोर्ट किया गया था। 1981 में, फेनोबार्बिटल, जो प्राइमिडोन के मेटाबोलाइट्स में से एक है, को केवल उच्च सांद्रता पर एक महत्वपूर्ण पोरफाइरिन स्तर को प्रेरित करते हुए दिखाया गया था।[31] यह गामा-ग्लूटामाइल ट्रांसफरेज़ और क्षारीय फॉस्फेटेस जैसे हेपेटिक एंजाइमों में वृद्धि का कारण भी बन सकता है।[26]

1% से कम प्राइमिडोन उपयोगकर्ता दाने का अनुभव करते हैं। कार्बामाज़ेपिन, लैमोट्रिगिन और फेनिटोइन की तुलना में, यह बहुत कम है। दर फेलबामेट, विगाबाट्रिन और टोपिरामेट के बराबर है।[32] प्राइमिडोन एक्सफोलिएटिव डर्मेटाइटिस, स्टीवंस-जॉनसन सिंड्रोम और टॉक्सिक एपिडर्मल नेक्रोलिसिस का भी कारण बनता है।[26]

रिकेट्स के रोगी का रेडियोग्राफ

प्राइमिडोन, फेनिटोइन और फेनोबार्बिटल के साथ, उन ऐंटिकोन्वल्सेंट में से एक है जो ऑस्टियोपोरोसिस, ऑस्टियोपेनिया (जो ऑस्टियोपोरोसिस से पहले हो सकता है), ऑस्टियोमलेशिया और फ्रैक्चर जैसी हड्डियों की बीमारियों से सबसे अधिक जुड़े हैं।[33][34][35] जिन आबादी को आमतौर पर सबसे अधिक जोखिम में बताया जाता है, वे संस्थागत लोग, रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाएं, वृद्ध पुरुष, एक से अधिक ऐंटिकोन्वल्सेंट लेने वाले लोग और बच्चे हैं, जो रिकेट्स के जोखिम में भी हैं।[33] हड्डी का विखनिजीकरण (demineralization) युवाओं (25-44 वर्ष की आयु) में सबसे अधिक स्पष्ट बताया गया है,[34] और संस्थागत लोगों के 1987 के एक अध्ययन में पाया गया कि ऐंटिकोन्वल्सेंट लेने वालों में ऑस्टियोमलेशिया की दर - ऐंटिकोन्वल्सेंट लेने वाले 19 व्यक्तियों में से एक (बनाम 37 लोगों में से कोई नहीं जो कुछ नहीं ले रहे थे) - वृद्ध लोगों में अपेक्षित दर के समान थी। लेखकों ने अनुमान लगाया कि यह आहार, धूप के संपर्क और व्यायाम में सुधार के कारण था, या यह इसलिए था क्योंकि उत्तरी यूरोपीय देशों की तुलना में लंदन में अधिक धूप थी, जिन्होंने पहले इस प्रभाव की सूचना दी थी।[35] किसी भी स्थिति में, एक से अधिक ऐंटिकोन्वल्सेंट का उपयोग संस्थागत मिर्गी रोगियों में हड्डी की बीमारी के बढ़ते प्रसार से जुड़ा हुआ है, उन संस्थागत लोगों की तुलना में जिन्हें मिर्गी नहीं थी। इसी तरह, ऐंटिकोन्वल्सेंट लेने वाली रजोनिवृत्ति के बाद की महिलाओं में दवा न लेने वाली महिलाओं की तुलना में फ्रैक्चर का खतरा अधिक होता है।[33]

ऐंटिकोन्वल्सेंट हड्डियों को कई तरह से प्रभावित करते हैं। वे हाइपोफॉस्फेटेमिया, हाइपोकैल्सीमिया, विटामिन डी के निम्न स्तर और बढ़े हुए पैराथाइरॉइड हार्मोन का कारण बनते हैं। ऐंटिकोन्वल्सेंट सोमनोलेंस (नींद), अटैक्सिया और कंपकंपी पैदा करके फ्रैक्चर की बढ़ी हुई दर में भी योगदान करते हैं, जिससे चाल में गड़बड़ी होगी, जिससे मिर्गी के रोगियों पर लगाई गई गतिविधियों पर प्रतिबंधों और दौरों के कारण फ्रैक्चर का जोखिम और बढ़ जाएगा। कार्बामाज़ेपिन, वैल्प्रोएट और क्लोनाज़ेपम के लिए भी फ्रैक्चर की बढ़ी हुई दर की सूचना दी गई है। एंजाइम-प्रेरक ऐंटिकोन्वल्सेंट लेने वाले लोगों के लिए फ्रैक्चर का जोखिम एंजाइम-गैर-प्रेरक ऐंटिकोन्वल्सेंट लेने वाले लोगों की तुलना में अधिक है।[34] उपरोक्त सभी के अलावा, प्राइमिडोन आर्थ्राल्जिया (जोड़ों का दर्द) का कारण बन सकता है।[26]

ग्रेन्युलोसाइटोपेनिया, एग्रान्युलोसाइटोसिस, लाल-कोशिका हाइपोप्लासिया और एप्लासिया, और मेगालोब्लास्टिक एनीमिया शायद ही कभी प्राइमिडोन के उपयोग से जुड़े होते हैं।[36] मेगालोब्लास्टिक एनीमिया वास्तव में विभिन्न कारणों वाले संबंधित विकारों का एक समूह है जो रूपात्मक विशेषताओं को साझा करते हैं - असामान्य मेगाकैरियोसाइट्स और कभी-कभी हाइपरसेगमेंटेड न्यूट्रोफिल में नाभिक के विलंबित परिपक्वता के साथ साइटोप्लाज्म की सामान्य परिपक्वता के परिणामस्वरूप असामान्य रूप से उच्च नाभिकीय-साइटोप्लाज्मिक अनुपात वाली बड़ी लाल रक्त कोशिकाएं; एटियलजि (रोग का कारण) की परवाह किए बिना, सभी मेगालोब्लास्टिक एनीमिया में बिगड़ा हुआ डीएनए प्रतिकृति शामिल होता है।[37] जो ऐंटिकोन्वल्सेंट उपयोगकर्ता इसे प्राप्त करते हैं, वे फलों और सब्जियों से रहित नीरस आहार खाने के लिए भी प्रवृत्त होते हैं।[38]

यह विरोधी प्रभाव डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस के निषेध के कारण नहीं है, जो डाइहाइड्रोफोलिक एसिड के टेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड में अपचयन के लिए जिम्मेदार एंजाइम है, बल्कि दोषपूर्ण फोलेट चयापचय के कारण है।[39]

मेगालोब्लास्टिक एनीमिया (megaloblastic anemia) के जोखिम को बढ़ाने के अलावा, प्राइमिडोन (primidone), अन्य पुराने एंटीकन्वल्सेंट्स (anticonvulsants) की तरह, न्यूरल ट्यूब डिफेक्ट (neural tube defects) के जोखिम को भी बढ़ाता है,[40] और अन्य एंजाइम-प्रेरक एंटीकन्वल्सेंट्स की तरह, यह हृदय संबंधी दोषों और बिना तालु फटे होंठ कटने (cleft lip without cleft palate) की संभावना को बढ़ाता है।[9] मिर्गी से पीड़ित महिलाओं को आमतौर पर फोलिक एसिड लेने की सलाह दी जाती है,[40] लेकिन ऐसे दोषों की रोकथाम में विटामिन सप्लीमेंटेशन की प्रभावशीलता के संबंध में विरोधाभासी प्रमाण मौजूद हैं।[9][41]

इसके अतिरिक्त, प्राइमिडोन लेने वाली माताओं के नवजात शिशुओं में विटामिन K की कमी जैसा स्कंदन (coagulation) दोष देखा गया है।[40] इस कारण से, प्राइमिडोन एक श्रेणी D (Category D) की दवा है।[42]

प्राइमिडोन, फेनोबार्बिटल (phenobarbital) और बेंजोडायजेपाइन (benzodiazepines) की तरह, नवजात शिशु में बेहोशी (sedation) और जीवन के पहले कुछ दिनों के भीतर वापसी के लक्षण (withdrawal) भी पैदा कर सकता है; इन सभी में फेनोबार्बिटल के ऐसा करने की संभावना सबसे अधिक होती है।[40]

मई 2005 में, डॉ. एम. लोपेज़-गोमेज़ की टीम ने मिर्गी के रोगियों में प्राइमिडोन के उपयोग और अवसाद (depression) के बीच एक संबंध की सूचना दी; इसी अध्ययन में बताया गया कि अपर्याप्त दौरे नियंत्रण, पोस्ट-ट्रॉमेटिक मिर्गी, और पॉलीथेरेपी (polytherapy) भी जोखिम कारक थे। पॉलीथेरेपी का संबंध खराब दौरे नियंत्रण से भी था। सभी जोखिम कारकों में, प्राइमिडोन का उपयोग और अपर्याप्त दौरे नियंत्रण सबसे बड़े कारक थे, जिनका ऑड्स रेशियो (odds ratio) क्रमशः 4.089 और 3.084 था। वे मिर्गी के रोगियों में अवसाद से जुड़े कारकों की तलाश कर रहे थे।[43] शेफ़र एट अल. 1999 ने बताया कि उनके उपचार विफलताओं में से एक, 45 वर्षीय महिला जो साढ़े तीन महीने तक लिथियम 600 मिलीग्राम/दिन, क्लोज़ापाइन 12.5 मिलीग्राम/दिन, ट्राज़ोडोन 50 मिलीग्राम/दिन, और अल्प्राजोलम 4 मिलीग्राम/दिन के साथ 50 मिलीग्राम/दिन प्राइमिडोन ले रही थी, उसे श्रवण मतिभ्रम (auditory hallucinations) का अनुभव हुआ, जिसके कारण प्राइमिडोन को बंद करना पड़ा।[44] यह बच्चों में अतिसक्रियता (hyperactivity) भी पैदा कर सकता है;[45] यह सबसे अधिक कम सीरम स्तर पर होता है।[46] एक व्यक्ति का मामला है जिसमें प्राइमिडोन की सीरम सांद्रता सामान्य से अधिक होने पर कैटेटोनिक सिज़ोफ्रेनिया (catatonic schizophrenia) विकसित हो गया।[47]

प्राइमिडोन उन एंटीकन्वल्सेंट्स में से एक है जो एंटीकन्वल्सेंट हाइपरसेंसिटिविटी सिंड्रोम (anticonvulsant hypersensitivity syndrome) से जुड़े हैं, अन्य में कार्बामाज़ेपिन, फेनिटोइन और फेनोबार्बिटल शामिल हैं। इस सिंड्रोम में बुखार, दाने, परिधीय ल्यूकोसाइटोसिस (leukocytosis), लिम्फैडेनोपैथी, और कभी-कभी यकृत परिगलन (necrosis) शामिल होते हैं।[48]

हाइपरअमोनेमिक एनसेफैलोपैथी (encephalopathy) की सूचना नागोया सिटी हिगाशी जनरल अस्पताल के कातानो हिरोयुकी ने 2002 की शुरुआत में एक ऐसे रोगी में दी थी जो एस्ट्रोसाइटोमा (एक प्रकार का ब्रेन ट्यूमर) के लिए सर्जरी कराने से पहले पांच वर्षों तक प्राइमिडोन मोनोथेरेपी पर स्थिर था। इसके अतिरिक्त, सर्जरी के बाद उसके फेनोबार्बिटल का स्तर अस्पष्ट रूप से बढ़ गया था। यह किसी भी बार्बिटुरेट्स की तुलना में वैल्प्रोएट्स (valproates) के साथ बहुत अधिक सामान्य है।[49] एक यादृच्छिक, नियंत्रित परीक्षण में पाया गया कि प्राइमिडोन के कारण फेनिटोइन, कार्बामाज़ेपिन या फेनोबार्बिटल की तुलना में नपुंसकता (impotence) होने की संभावना अधिक थी।[27] फेनिटोइन की तरह, प्राइमिडोन भी शायद ही कभी लिम्फैडेनोपैथी से जुड़ा होता है।[50] प्राइमिडोन उल्टी भी पैदा कर सकता है; यह 1.0–0.1% उपयोगकर्ताओं में होता है।[26]

ओवरडोज़

प्राइमिडोन ओवरडोज़ के सबसे सामान्य लक्षण डीप टेंडन रिफ्लेक्स (deep tendon reflex) के नुकसान के साथ कोमा हैं, और रिकवरी अवधि के दौरान, यदि रोगी जीवित रहता है, तो भटकाव, डिस्आर्थ्रिया (dysarthria), निस्टागमस, और अटैक्सिया (ataxia),[51] सुस्ती, नींद आना, उल्टी, मतली, और कभी-कभी फोकल न्यूरोलॉजिकल घाटे होते हैं जो समय के साथ कम हो जाते हैं।[52] पूर्ण रिकवरी अंतर्ग्रहण के पांच से सात दिनों के भीतर होती है।[51] प्राइमिडोन विषाक्तता के लक्षणों को आम तौर पर फेनोबार्बिटल में इसके जैव-रूपांतरण (biotransformation) के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है, लेकिन मनुष्यों में प्राइमिडोन के अपने मेटाबोलाइट्स से स्वतंत्र विषाक्त प्रभाव होते हैं।[52] कभी-कभी होने वाली भारी क्रिस्टलुरिया (crystalluria) इसके लक्षण प्रोफाइल को फेनोबार्बिटल से अलग करती है।[51][53][54][55] क्रिस्टल सफेद,[52][54] सुई जैसे,[53] झिलमिलाते, हेक्सागोनल प्लेट्स होते हैं जिनमें मुख्य रूप से प्राइमिडोन होता है।[52][54]

अकेले नीदरलैंड में, 1978 और 1982 के बीच संदिग्ध प्राइमिडोन विषाक्तता के 34 मामले सामने आए। इनमें से, प्राइमिडोन विषाक्तता फेनोबार्बिटल विषाक्तता की तुलना में बहुत कम आम थी; उन वयस्क मामलों में से 27 को डच नेशनल पॉइजन कंट्रोल सेंटर को सूचित किया गया था। इनमें से, एक व्यक्ति जो इसे फेनिटोइन और फेनोबार्बिटल के साथ ले रहा था, उसकी मृत्यु हो गई, 12 को उनींदापन हुआ, और चार कोमा में थे।[53]

प्राइमिडोन ओवरडोज़ के उपचारों में फोर्स्ड डाययूरिसिस (forced diuresis) के साथ हेमोपरफ्यूजन (hemoperfusion),[53] बेमेग्राइड (bemegride) और अमीफेनाज़ोल (amiphenazole) का संयोजन; और बेमेग्राइड, स्पिरोनोलैक्टोन, कैफीन, पेंटिलीनटेट्राज़ोल, स्ट्रोफैन्थिन, पेनिसिलिन, और स्ट्रेप्टोमाइसिन का संयोजन शामिल है।[56]

जिन तीन वयस्कों के मरने की सूचना है, उनमें खुराक 20–30 ग्राम थी।[51][57][56] हालाँकि, दो वयस्क जीवित बचे लोगों ने 30 ग्राम,[51] 25 ग्राम,[57] और 22.5 ग्राम का सेवन किया था।[52] एक महिला ने अपने रूममेट के प्राइमिडोन के 750 मिलीग्राम का सेवन करने के बाद प्राइमिडोन विषाक्तता के लक्षणों का अनुभव किया।[58]

इंटरैक्शन

प्राइमिडोन को मोनोअमाइन ऑक्सीडेज इनहिबिटर (MAOIs) जैसे आइसोकार्बोक्साज़िड (Marplan), फेनेलज़िन (Nardil), प्रोकार्बाज़िन (Matulane), सेलेगिलिन (Eldepryl), ट्रानिलसिप्रोमाइन (Parnate) के साथ लेना या इनमें से किसी को बंद करने के दो सप्ताह के भीतर लेना प्राइमिडोन के प्रभावों को पोटेंशिएट (potentiate) कर सकता है या किसी के दौरे के पैटर्न को बदल सकता है।[59] आइसोनियाज़िड, MAOI गुणों वाला एक एंटीट्यूबरकुलर एजेंट, प्राइमिडोन के चयापचय को दृढ़ता से बाधित करने के लिए जाना जाता है।[60]

कई एंटीकन्वल्सेंट्स की तरह, प्राइमिडोन अन्य एंटीकन्वल्सेंट्स के साथ इंटरैक्ट करता है। क्लोबाज़म (Clobazam) प्राइमिडोन के क्लीयरेंस को कम करता है,[61] मेसक्सिमाइड (Mesuximide) प्राइमिडोन उपयोगकर्ताओं में फेनोबार्बिटल के प्लाज्मा स्तर को बढ़ाता है,[62] प्राइमिडोन और फेनोबार्बिटल दोनों CYP3A4 के माध्यम से कार्बामाज़ेपिन के चयापचय में तेजी लाते हैं,[63] और लैमोट्रिगिन (lamotrigine) का स्पष्ट क्लीयरेंस प्राइमिडोन द्वारा बढ़ जाता है।[64] CYP3A4 के प्रेरक होने के अलावा, यह CYP1A2 का भी प्रेरक है, जो इसे फ्लुवोक्समाइन, क्लोज़ापाइन, ओलानज़ापाइन, और ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट जैसे सबस्ट्रेट्स के साथ इंटरैक्ट करने का कारण बनता है।[65] यह CYP2B6 सबस्ट्रेट्स जैसे बुप्रोपियन, एफाविरेंज़, प्रोमेथाज़िन, सेलेगिलिन, और सर्ट्रालाइन; CYP2C8 सबस्ट्रेट्स जैसे एमियोडेरोन, पैक्लिटैक्सेल, पियोग्लिटाज़ोन, रेपाग्लिनाइड, और रोज़िग्लिटाज़ोन; और CYP2C9 सबस्ट्रेट्स जैसे बोसेंटन, सेलेकॉक्सिब, डैपसोन, फ्लुओक्सेटीन, ग्लाइमेपिराइड, ग्लिपिज़ाइड, लोसार्टन, मोंटेलुकास्ट, नाटेग्लिनाइड, पैक्लिटैक्सेल, फेनिटोइन, सल्फोनामाइड्स, ट्राइमेथोप्रिम, वारफारिन, और ज़ाफिरलुकास्ट के साथ भी इंटरैक्ट करता है। यह एस्ट्रोजेन के साथ भी इंटरैक्ट करता है।[59]

प्राइमिडोन और अन्य एंजाइम-प्रेरक एंटीकन्वल्सेंट्स एंटीपाइरीन (antipyrine) के आधे जीवन को लगभग आधा (6.2 ± 1.9 घंटे बनाम 11.2 ± 4.2 घंटे) कर सकते हैं, और क्लीयरेंस दर को लगभग 70% तक बढ़ा देते हैं। फेनोबार्बिटल आधे जीवन को 4.8 ± 1.3 तक कम कर देता है और क्लीयरेंस को लगभग 109% तक बढ़ा देता है।[66] यह डेक्सामेथासोन (dexamethasone), एक सिंथेटिक स्टेरॉयड हार्मोन, के चयापचय में भी हस्तक्षेप करता है, इस हद तक कि यूनाइटेड किंगडम में रहने वाली एक 14 वर्षीय लड़की के आहार से इसे हटाने पर वह हाइपरकोर्टिसोलिमिया (hypercortisolemia) से ग्रस्त हो गई।[67] वाशिंगटन यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन के एनेस्थिसियोलॉजी विभाग में टेम्पेलहॉफ और उनके सहयोगियों ने 1990 में बताया कि प्राइमिडोन और अन्य एंटीकन्वल्सेंट दवाएं रोगी की हृदय गति के आधार पर फेंटानिल (fentanyl) की मात्रा को बढ़ा देती हैं, जिसकी आवश्यकता क्रेनियोटॉमी (craniotomy) के दौरान होती है।[68]

क्रिया की विधि

50 से अधिक वर्षों के बाद भी प्राइमिडोन की एंटीकन्वल्सेंट क्रिया की सटीक विधि अभी भी अज्ञात है।[69] माना जाता है कि यह वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल (voltage-gated sodium channels) के साथ इंटरैक्शन के माध्यम से काम करता है जो एक्शन पोटेंशिअल की उच्च-आवृत्ति दोहराव वाली फायरिंग को रोकता है।[70] एसेंशियल ट्रेमर (essential tremor) में प्राइमिडोन का प्रभाव फेनिलएथिलमलोनामाइड (PEMA) द्वारा मध्यस्थ नहीं होता है।[71] प्रमुख मेटाबोलाइट, फेनोबार्बिटल, अपने आप में एक शक्तिशाली एंटीकन्वल्सेंट है और मिर्गी के कई रूपों में प्राइमिडोन के प्रभावों में योगदान देता है। ब्रेनर फार्माकोलॉजी के अनुसार, यह GABA-मध्यस्थता वाले क्लोराइड फ्लक्स को भी बढ़ाता है, जिससे झिल्ली क्षमता (membrane potential) हाइपरपोलराइज़ हो जाती है। प्राइमिडोन को हाल ही में सीधे TRPM3 आयन चैनल को बाधित करते हुए दिखाया गया था;[72] क्या यह प्रभाव इसके एंटीकन्वल्सेंट प्रभाव में योगदान देता है, यह ज्ञात नहीं है, लेकिन 2021 में TRPM3 में गेन-ऑफ-फंक्शन म्यूटेशन (gain-of-function mutations) को मिर्गी और बौद्धिक विकलांगता से जुड़ा हुआ दिखाया गया था।[73]

फार्माकोकाइनेटिक्स

प्राइमिडोन फेनोबार्बिटल और PEMA में परिवर्तित हो जाता है;[74] यह अभी भी अज्ञात है कि कौन से सटीक साइटोक्रोम P450 एंजाइम इसके लिए जिम्मेदार हैं।[60] फेनोबार्बिटल, बदले में, p-हाइड्रॉक्सीफेनोबार्बिटल में चयापचयित होता है।[75] प्राइमिडोन चयापचय की दर फेनोबार्बिटल प्रीट्रीटमेंट द्वारा बहुत तेज हो गई थी, प्राइमिडोन प्रीट्रीटमेंट द्वारा मध्यम रूप से तेज हो गई थी, और PEMA प्रीट्रीटमेंट द्वारा कम हो गई थी।[76] 1983 में, एक नया छोटा मेटाबोलाइट, p-हाइड्रॉक्सीप्राइमिडोन, खोजा गया था।[77]

प्राइमिडोन, कार्बामाज़ेपिन, फेनोबार्बिटल, और फेनिटोइन अस्तित्व में सबसे शक्तिशाली यकृत एंजाइम-प्रेरक दवाओं में से हैं, जो चिकित्सीय खुराक पर होता है। वास्तव में, इन दवाओं को लेने वाले लोगों ने रिकॉर्ड पर सबसे अधिक यकृत-एंजाइम प्रेरण प्रदर्शित किया है।[66] CYP3A4 के प्रेरक होने के अलावा, यह CYP1A2 का भी प्रेरक है, जो इसे फ्लुवोक्समाइन, क्लोज़ापाइन, ओलानज़ापाइन, और ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट जैसे सबस्ट्रेट्स के साथ इंटरैक्ट करने का कारण बनता है, साथ ही तंबाकू उत्पादों की विषाक्तता को भी बढ़ा सकता है। इसका मेटाबोलाइट, फेनोबार्बिटल, CYP2C9,[65] CYP2B6,[78] CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5,[79] CYP1E1, और CYP2E उपपरिवार का एक सबस्ट्रेट है।[80] इन आइसोएंजाइमों की जीन अभिव्यक्ति मानव प्रेग्नेन रिसेप्टर X (PXR) और कॉन्स्टिट्यूटिव एंड्रोस्टेन रिसेप्टर (CAR) द्वारा नियंत्रित होती है। CYP2B6 का फेनोबार्बिटल प्रेरण दोनों द्वारा मध्यस्थ होता है।[79][81] प्राइमिडोन PXR को सक्रिय नहीं करता है।[82]

प्राइमिडोन के फेनोबार्बिटल में चयापचय की दर उम्र के साथ व्युत्क्रम संबंध (inversely related) में थी; सबसे अधिक दरें सबसे पुराने रोगियों में थीं (अधिकतम आयु 55 वर्ष थी)।[83] 70-81 वर्ष की आयु के लोगों में, 18-26 वर्ष की आयु के लोगों की तुलना में, प्राइमिडोन, फेनोबार्बिटल, और PEMA का गुर्दे का क्लीयरेंस कम हो गया था, सांख्यिकीय महत्व (statistical significance) के बढ़ते क्रम में, और मूत्र में PEMA का अनुपात अधिक था।[84] नैदानिक महत्व अज्ञात है।

फेनोबार्बिटल में परिवर्तित प्राइमिडोन का प्रतिशत कुत्तों में 5% और मनुष्यों में 15% होने का अनुमान लगाया गया है। 12 साल बाद किए गए काम में पाया गया कि प्रति मिलीग्राम/किलोग्राम प्राइमिडोन के सेवन पर सीरम फेनोबार्बिटल 0.111 मिलीग्राम/100 मिलीलीटर था। एक साल पहले प्रकाशित लेखकों ने अनुमान लगाया था कि 24.5% प्राइमिडोन फेनोबार्बिटल में चयापचयित हो गया था, लेकिन काप्पी और बकली द्वारा रिपोर्ट किए गए रोगी का सीरम स्तर 8.5 मिलीग्राम/100 मिलीलीटर के बजाय 44.4 मिलीग्राम/100 मिलीलीटर होता यदि यह उन व्यक्तियों के लिए सच होता जिन्होंने बड़ी खुराक ली है। मॉर्ले और वायने द्वारा रिपोर्ट किए गए रोगी का सीरम बार्बिटुरेट स्तर 50 मिलीग्राम/100 मिलीलीटर होता, जो घातक होता।[51]

इतिहास

प्राइमिडोन फेनोबार्बिटल का एक कॉन्जेनर है, जहाँ यूरिया मोइटी (urea moiety) के कार्बोनिल ऑक्सीजन को दो हाइड्रोजन परमाणुओं द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है।[85] मिर्गी के लिए प्राइमिडोन की प्रभावशीलता पहली बार 1949 में यूल बोग द्वारा प्रदर्शित की गई थी।[16] उन्होंने पाया कि इसका एंटीकन्वल्सेंट प्रभाव समान था, लेकिन अधिक विशिष्ट था, यानी कम संबंधित शामक प्रभावों के साथ।[86]

इसे एक वर्ष बाद इम्पीरियल केमिकल इंडस्ट्री द्वारा बाजार में लाया गया, जिसे अब यूनाइटेड किंगडम[57][87] और जर्मनी में AstraZeneca के नाम से जाना जाता है।[56] 1952 में, इसे नीदरलैंड में मंजूरी दी गई थी।[53]

साथ ही 1952 में, डॉ. हैंडली और डॉ. स्टीवर्ट ने उन रोगियों के उपचार में इसकी प्रभावशीलता का प्रदर्शन किया जो अन्य उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया देने में विफल रहे थे; यह देखा गया कि idiopathic generalized epilepsy (अज्ञात कारण वाली सामान्यीकृत मिर्गी) से पीड़ित लोगों में यह उन लोगों की तुलना में अधिक प्रभावी थी जिनकी मिर्गी का कारण ज्ञात था।[16] डॉ. व्हिटी ने 1953 में उल्लेख किया कि इसने साइकोमोटर मिर्गी के रोगियों को लाभ पहुँचाया, जो अक्सर उपचार-प्रतिरोधी होते थे। विषाक्त प्रभावों को हल्का बताया गया था।[17] उसी वर्ष, इसे फ्रांस में मंजूरी दी गई।[88] प्राइमिडोन को 1954 में संयुक्त राज्य अमेरिका में Wyeth द्वारा Mysoline ब्रांड नाम के तहत पेश किया गया था।[89]

मेगालोब्लास्टिक एनीमिया के साथ संबंध

1954 में, चाल्मर्स और बोहाइमर ने बताया कि यह दवा megaloblastic anemia (मेगालोब्लास्टिक एनीमिया) से जुड़ी थी।[90] 1954 और 1957 के बीच, प्राइमिडोन और/या फेनिटोइन से जुड़े मेगालोब्लास्टिक एनीमिया के 21 मामले सामने आए।[91] इनमें से अधिकांश मामलों में, एनीमिया विटामिन की कमी के कारण था - आमतौर पर फोलिक एसिड की कमी, एक मामले में विटामिन B12 की कमी,[90] और एक मामले में विटामिन C की कमी थी।[91] कुछ मामले खराब आहार से जुड़े थे - एक रोगी मुख्य रूप से ब्रेड और मक्खन खाता था,[90] दूसरा ब्रेड, बन और हार्ड कैंडी खाता था, और तीसरे को अस्पताल में खाने के लिए शायद ही कभी राजी किया जा सकता था।[91]

यह विचार कि फोलिक एसिड की कमी से मेगालोब्लास्टिक एनीमिया हो सकता है, नया नहीं था। नया विचार यह था कि दवाएं उन लोगों में भी ऐसा कर सकती हैं जो अच्छी तरह से पोषित हैं और जिन्हें कोई आंतों संबंधी असामान्यता नहीं है।[90] कई मामलों में, यह स्पष्ट नहीं था कि किस दवा ने इसे उत्पन्न किया है।[92] यह फोलिक एसिड, फेनिटोइन, फेनोबार्बिटल और प्राइमिडोन के बीच संरचनात्मक समानता से संबंधित हो सकता है।[93] 1940 के दशक में, फोलिक एसिड की खोज के कुछ ही समय बाद, इसे मेगालोब्लास्टिक एनीमिया के लक्षणों को कम करने में प्रभावी पाया गया था, लेकिन विशिष्ट रोगी केवल B12 थेरेपी पर ही पूरी तरह से ठीक हो पाते थे—जिसमें एनीमिया के साथ-साथ CNS और PNS (परिधीय तंत्रिका तंत्र) के लक्षणों का भी अंत हो जाता था।[94] पाँच साल पहले, चूहों में फोलिक एसिड की कमी को जन्म दोषों से जोड़ा गया था।[95] कुछ लोगों द्वारा प्राइमिडोन को इस दुर्लभ दुष्प्रभाव की मामूली संभावना के आधार पर न देने के लिए बहुत मूल्यवान माना गया[90] और दूसरों द्वारा इसे इतना खतरनाक माना गया कि इसे तब तक नहीं दिया जाना चाहिए जब तक कि फेनोबार्बिटल या कोई अन्य बार्बिट्यूरेट इस और अन्य कारणों (जैसे, स्थायी मनोविकृति की रिपोर्ट) से काम न करे।[96]

उपलब्ध रूप

प्राइमिडोन 250 mg/5mL सस्पेंशन के रूप में, और 50 mg, 125 mg, तथा 250 mg की गोलियों के रूप में उपलब्ध है। यह कनाडा में चबाने योग्य गोली (chewable tablet) के रूप में भी उपलब्ध है।[97]

इसे कई अलग-अलग ब्रांड नामों से विपणन किया जाता है, जिनमें मायसोलिन (Mysoline) (कनाडा,[98] आयरलैंड,[99] जापान,[100] यूनाइटेड किंगडम,[101] संयुक्त राज्य अमेरिका[98] और तुर्की[102]), प्रिसोलिन (Prysoline) (इज़राइल, रेकाह फार्मास्युटिकल प्रोडक्ट्स, लिमिटेड),[103] एपो-प्रिमिडोन (Apo-Primidone),[97][104] लिस्केंटिन (Liskantin) (जर्मनी, डेसिटिन),[105] रेसिमाटिल (Resimatil) (जर्मनी, Sanofi-Synthélabo GmbH),[106] माइलेप्सिनम (Mylepsinum) (जर्मनी, AWD.pharma GmbH & Co., KG),[107] और सर्टन (Sertan) (हंगरी, 250 मिलीग्राम टैबलेट, ICN Pharmaceuticals Inc.[1]) शामिल हैं।

पशु चिकित्सा उपयोग

प्रिमिडोन के पशु चिकित्सा उपयोग हैं, जिसमें गिल्ट सूअरों (gilt pigs) में आक्रामक व्यवहार और नरभक्षण की रोकथाम, और कुत्तों तथा अन्य जानवरों में तंत्रिका संबंधी विकारों का उपचार शामिल है।[108][109]

संदर्भ

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आगे पढ़ने के लिए

बाहरी कड़ियाँ

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के "Primidone" लेख पर आधारित। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Primidone यह लेख स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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