जीन थेरेपी

जीन थेरेपी (Gene therapy) एक चिकित्सा प्रौद्योगिकी है जिसका उद्देश्य जीन अभिव्यक्ति के हेरफेर के माध्यम से या जीवित कोशिकाओं के जैविक गुणों को बदलकर चिकित्सीय प्रभाव उत्पन्न करना है।^[1]^[2]^[3]^[4]

मानव DNA को संशोधित करने का पहला प्रयास 1980 में Martin Cline द्वारा किया गया था, लेकिन मनुष्यों में पहला सफल नाभिकीय जीन स्थानांतरण, जिसे National Institutes of Health द्वारा अनुमोदित किया गया था, मई 1989 में किया गया था।^[5] जीन स्थानांतरण का पहला चिकित्सीय उपयोग और साथ ही नाभिकीय जीनोम में मानव डीएनए का पहला प्रत्यक्ष प्रवेशन French Anderson द्वारा सितंबर 1990 में शुरू किए गए एक परीक्षण में किया गया था। 1989 और दिसंबर 2018 के बीच, 2,900 से अधिक नैदानिक परीक्षण (clinical trials) किए गए, जिनमें से आधे से अधिक चरण I में थे।^[6] 2003 में, Gendicine विनियामक अनुमोदन प्राप्त करने वाली पहली जीन थेरेपी बनी। उस समय के बाद से, अन्य जीन थेरेपी दवाएं स्वीकृत की गईं, जैसे alipogene tiparvovec (2012), Strimvelis (2016), tisagenlecleucel (2017), voretigene neparvovec (2017), patisiran (2018), onasemnogene abeparvovec (2019), idecabtagene vicleucel (2021), nadofaragene firadenovec, valoctocogene roxaparvovec और etranacogene dezaparvovec (सभी 2022)।

जीन थेरेपी के अधिकांश दृष्टिकोणों ने क्रमशः in vivo और ex vivo जीन प्रवेशन करने के लिए एडेनो-संबद्ध वायरस (AAVs) और लेंटिवाइरस का उपयोग किया है। AAVs की विशेषता वायरल कैप्सिड को स्थिर करने, कम इम्युनोजेनिसिटी, विभाजित और अविभाजित दोनों कोशिकाओं को ट्रांसड्यूस करने की क्षमता, साइट विशिष्ट रूप से एकीकृत होने की क्षमता और इन-विवो उपचार में दीर्घकालिक अभिव्यक्ति प्राप्त करने की क्षमता है।^[7] ASO / siRNA दृष्टिकोण जैसे कि Alnylam और Ionis Pharmaceuticals द्वारा आयोजित किए गए, के लिए गैर-वायरल वितरण प्रणालियों की आवश्यकता होती है, और GalNAc ट्रांसपोर्टर्स के माध्यम से यकृत कोशिकाओं तक ले जाने के लिए वैकल्पिक तंत्र का उपयोग करते हैं।

सभी चिकित्सा प्रक्रियाएं जो रोगी की आनुवंशिक संरचना में परिवर्तन करती हैं, उन्हें जीन थेरेपी नहीं माना जा सकता है। अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण और सामान्य तौर पर अंग प्रत्यारोपण से रोगियों में बाहरी डीएनए का प्रवेश होना पाया गया है।^[8]

पृष्ठभूमि (Background)

जीन थेरेपी की सबसे पहले 1960 के दशक में परिकल्पना की गई थी, जब स्तनधारी कोशिकाओं में नए आनुवंशिक कार्यों को जोड़ने की व्यवहार्यता पर शोध किया जाना शुरू हुआ था। ऐसा करने के कई तरीकों का परीक्षण किया गया, जिसमें एक जीवित स्तनधारी कोशिका में सीधे माइक्रोपिपेट से जीन इंजेक्ट करना और कोशिकाओं को डीएनए के अवक्षेप (precipitate) के संपर्क में लाना शामिल था जिसमें वांछित जीन थे। वैज्ञानिकों ने सिद्धांत दिया कि कोशिकाओं में नए जीन पहुंचाने के लिए एक वायरस का उपयोग वाहन या वेक्टर के रूप में भी किया जा सकता है।

स्तनधारी कोशिका में कार्यात्मक DNA के सफल प्रत्यक्ष संकोचन की रिपोर्ट करने वाले पहले वैज्ञानिकों में से एक बायोकेमिस्ट डॉ. लोरेइन मार्क्वार्ड क्रास (6 सितंबर 1922 – 1 जुलाई 2016) थीं,^[9] जो टेनेसी विश्वविद्यालय स्वास्थ्य विज्ञान केंद्र मेंफिस, टेनेसी में थीं। 1961 में, उन्होंने सिकल सेल एनीमिया से पीड़ित रोगी से ली गई अस्थि मज्जा से कोशिकाओं के हीमोग्लोबिन को आनुवंशिक रूप से परिवर्तित करने में सफलता प्राप्त की। उन्होंने सामान्य हीमोग्लोबिन वाले दाता से निकाले गए DNA के साथ ऊतक संवर्धन (tissue culture) में रोगी की कोशिकाओं को सेशित (incubate) करके ऐसा किया। 1968 में, संयुक्त राज्य अमेरिका के बेथेस्डा में National Institutes of Health (NIH) के शोधकर्ताओं Theodore Friedmann, जे सीगमिल्लर और जॉन सुबक-शार्प ने इस बीमारी से पीड़ित रोगियों से एकत्र की गई संवर्धित कोशिकाओं में बाहरी डीएनए जोड़कर, एक दुर्बल करने वाली न्यूरोलॉजिकल बीमारी, लेश-निहान सिंड्रोम से जुड़े आनुवंशिक दोषों को सफलतापूर्वक सुधारा।^[10]

जीन थेरेपी का पहला असफल प्रयास (साथ ही अंग प्रत्यारोपण को छोड़कर मनुष्यों में बाहरी जीनों के चिकित्सा हस्तांतरण का पहला मामला) 10 जुलाई 1980 को संयुक्त राज्य अमेरिका के कैलिफोर्निया में स्थित कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, लॉस एंजिल्स के आनुवंशिकीविद् Martin Cline द्वारा किया गया था।^[11]^[12] क्लाइन ने दावा किया कि छह महीने बाद उनके रोगियों में से एक जीन सक्रिय था, हालांकि उन्होंने कभी इस डेटा को प्रकाशित नहीं किया और न ही इसे सत्यापित कराया।^[13]

1980 के दशक के दौरान जानवरों पर व्यापक शोध और मनुष्यों पर 1989 के एक बैक्टीरियल जीन टैगिंग परीक्षण के बाद, सफलता के रूप में व्यापक रूप से स्वीकृत पहली जीन थेरेपी उस परीक्षण में प्रदर्शित की गई थी जो 14 सितंबर 1990 को शुरू हुआ था, जब अशंथी डीसिल्वा का इलाज ADA-SCID के लिए किया गया था।^[14]

पहला कायिक उपचार (somatic treatment) जिसने एक स्थायी आनुवंशिक परिवर्तन उत्पन्न किया, वह 1993 में शुरू किया गया था।^[15] इसका उद्देश्य पुनרוम्बी डीएनए (recombinant DNA) का उपयोग करके एक ऐसा जीन स्थानांतरित करना था जो ट्यूमर कोशिकाओं को एक दवा के प्रति संवेदनशील बनाता था, जिससे बदले में ट्यूमर कोशिकाएं मर जातीं, इस प्रकार घातक मस्तिष्क ट्यूमर का इलाज करना था।^[16]

ये पॉलिमर या तो प्रोटीन में अनुवादित (translated) होते हैं, लक्षित जीन अभिव्यक्ति में हस्तक्षेप करते हैं, या संभवतः आनुवंशिक उत्परिवर्तन को ठीक करते हैं। सबसे आम रूप उस DNA का उपयोग करता है जो किसी उत्परिवर्तित (mutated) जीन को बदलने के लिए एक कार्यात्मक, चिकित्सीय जीन को एनकोड करता है। पॉलिमर अणु को "वेक्टर" के भीतर पैक किया जाता है, जो अणु को कोशिकाओं के अंदर ले जाता है।August 2020

शुरुआती नैदानिक विफलताओं के कारण जीन थेरेपी को खारिज कर दिया गया था। 2006 के बाद से नैदानिक सफलताओं ने शोधकर्ताओं का ध्यान फिर से आकर्षित किया, हालांकि 2014, यह अभी भी काफी हद तक एक प्रायोगिक तकनीक थी।^[17] इनमें रेटिना के रोग लेबर की जन्मजात अमोरोसिस^[18]^[19]^[20]^[21] और कोरोटाइरेमिया,^[22] एक्स-लिंक्ड एससीआईडी (X-linked SCID),^[23] एडीए-एससीआईडी (ADA-SCID),^[24]^[25] एड्रेनोलीकोडिस्ट्रोफी,^[26] क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (CLL),^[27] एक्यूट लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (ALL),^[28] मल्टीपल मायेलामा,^[29] हीमोफीलिया, और पार्किंसंस रोग का इलाज शामिल है।^[30] 2013 और अप्रैल 2014 के बीच, अमेरिकी कंपनियों ने इस क्षेत्र में 60 करोड़ डॉलर से अधिक का निवेश किया।^[31]

पहली व्यावसायिक जीन थेरेपी, जेंडिसिन (Gendicine), को 2003 में चीन में कुछ प्रकार के कैंसर के इलाज के लिए अनुमोदित किया गया था।^[32] 2011 में, नियोवास्कुल्जेन (Neovasculgen) को रूस में परिधीय धमनी रोग (peripheral artery disease), जिसमें गंभीर अंग इस्किमिया (critical limb ischemia) शामिल है, के उपचार के लिए अपनी श्रेणी की पहली जीन-थेरेपी दवा के रूप में पंजीकृत किया गया था।^[33] 2012 में, एलिपोजेन टिपारवोवेक (alipogene tiparvovec), जो एक दुर्लभ वंशानुगत विकार, लाइपोप्रोटीन लाइपेस की कमी का उपचार है, यूरोपीय आयोग (European Commission) द्वारा समर्थन के बाद यूरोपीय संघ या संयुक्त राज्य अमेरिका दोनों में नैदानिक उपयोग के लिए स्वीकृत होने वाला पहला उपचार बन गया।^[17]^[34]

बैक्टीरिया, कोशिकाओं और छोटे जानवरों के आनुवंशिक इंजीनियरिंग में शुरुआती प्रगति के बाद, वैज्ञानिकों ने इसे चिकित्सा में लागू करने के तरीकों पर विचार करना शुरू किया। दो मुख्य दृष्टिकोणों पर विचार किया गया था - दोषपूर्ण जीनों को बदलना या बाधित करना।^[35] वैज्ञानिकों ने एकल-जीन दोषों के कारण होने वाली बीमारियों पर ध्यान केंद्रित किया, जैसे कि सिस्टिक फाइब्रोसिस, हीमोफीलिया, मस्कुलर डिस्ट्रॉफी, थैलेसीमिया और सिकल सेल एनीमिया। एलिपोजेन टिपारवोवेक ऐसी ही एक बीमारी का इलाज करता है, जो लाइपोप्रोटीन लाइपेस में दोष के कारण होती है।^[34]

DNA को शरीर में पहुँचाया जाना चाहिए, क्षतिग्रस्त कोशिकाओं तक पहुँचना चाहिए, कोशिका में प्रवेश करना चाहिए और या तो किसी प्रोटीन को व्यक्त करना चाहिए या उसे बाधित करना चाहिए।^[36] कई वितरण तकनीकों का पता लगाया गया है। शुरुआती दृष्टिकोण में DNA को एक गुणसूत्र (chromosome) में पहुँचाने के लिए एक इंजीनियर किए गए विषाणु (virus) में शामिल किया गया था।^[37]^[38] नेकेड DNA (Naked DNA) दृष्टिकोणों का भी पता लगाया गया है, विशेष रूप से टीका (vaccine) विकास के संदर्भ में।^[39]

आम तौर पर, प्रयास एक ऐसा जीन देने पर केंद्रित थे जो आवश्यक प्रोटीन को व्यक्त करने का कारण बनता है। हाल ही में, न्यूक्लिएज (nuclease) की कार्यप्रणाली की बेहतर समझ ने जिंक फिंगर न्यूक्लिएज और CRISPR जैसी तकनीकों का उपयोग करके अधिक प्रत्यक्ष DNA संपादन (editing) को जन्म दिया है। वेक्टर गुणसूत्रों में जीन को शामिल करता है। व्यक्त किए गए न्यूक्लिएज तब गुणसूत्र में मौजूद जीनों को बाहर निकालते हैं और उनकी जगह नए जीन स्थापित करते हैं। 2014 इन दृष्टिकोणों में रोगियों से कोशिकाओं को निकालना, गुणसूत्र को संपादित करना और रूपांतरित कोशिकाओं को वापस रोगियों में पहुंचाना शामिल है।^[40]

जीन संपादन (Gene editing) आनुवंशिक रोगों,^[41] वायरल रोगों,^[42] और कैंसर के इलाज के लिए मानव जीनोम को बदलने का एक संभावित दृष्टिकोण है।^[43]^[44] 2020 इन दृष्टिकोणों का क्लिनिकल परीक्षणों (clinical trials) में अध्ययन किया जा रहा है।^[45]^[46]

वर्गीकरण

परिभाषा की व्यापकता

definition

1986 में, इंस्टीट्यूट ऑफ मेडिसिन (Institute Of Medicine) की एक बैठक में जीन थेरेपी को लक्षित कोशिका प्रकार में एक जीन को जोड़ने या प्रतिस्थापित करने के रूप में परिभाषित किया गया था। उसी वर्ष, FDA ने घोषणा की कि उसे इस शब्द को परिभाषित किए बिना "जीन थेरेपी" को मंजूरी देने का अधिकार क्षेत्र प्राप्त है। FDA ने 1993 में किसी भी ऐसे उपचार की बहुत व्यापक परिभाषा जोड़ी जो 'आनुवंशिक सामग्री की अभिव्यक्ति को संशोधित या हेरफेर करेगा या जीवित कोशिकाओं के जैविक गुणों को बदल देगा'। 2018 में इसे संकीर्ण करके ऐसे 'उत्पाद जो स्थानांतरित आनुवंशिक सामग्री के प्रतिलेखन (transcription) या अनुवाद (translation) द्वारा या विशेष रूप से मेज़बान (मानव) आनुवंशिक अनुक्रमों को बदलकर अपने प्रभाव मध्यस्थ करते हैं' कर दिया गया।^[47]

2018 में 'जर्नल ऑफ़ लॉ एंड द बायोसाइंसेज' (Journal of Law and the Biosciences) में लिखते हुए, शेरकोव (Sherkow) और उनके सहयोगियों ने नई तकनीक के आलोक में FDA की तुलना में जीन थेरेपी की एक संकीर्ण परिभाषा का तर्क दिया, जिसमें ऐसा कोई भी उपचार शामिल होगा जो जानबूझकर और स्थायी रूप से किसी कोशिका के जीनोम को संशोधित करता है, जिसमें जीनोम की परिभाषा के तहत केंद्रक के बाहर के एपिसोम (episomes) शामिल हैं लेकिन समय के साथ नष्ट होने वाले एपिसोम के कारण होने वाले परिवर्तन शामिल नहीं हैं। यह परिभाषा उन कोशिकाओं को भी बाहर कर देगी जो किसी मरीज की अपनी नहीं थीं, लेकिन इसमें एक्स विवो (ex vivo) दृष्टिकोण शामिल होंगे, और यह उपयोग किए गए वेक्टर पर निर्भर नहीं होगी।^[47]

COVID-19 महामारी के दौरान, कुछ academics (शिक्षाविदों) ने इस गलत सूचना के प्रसार को रोकने के लिए कि COVID के mRNA टीके डीएनए को बदल सकते हैं, इस बात पर जोर दिया कि वे जीन थेरेपी नहीं थे, जबकि अन्य academics का मानना था कि टीके जीन थेरेपी थे क्योंकि वे एक कोशिका में आनुवंशिक सामग्री पहुंचाते हैं।^[48] तथ्य-जांचकर्ताओं (Fact-checkers), जैसे कि Full Fact,^[49] Reuters,^[50] PolitiFact,^[51] और FactCheck.org^[52] ने कहा कि टीकों को जीन थेरेपी कहना गलत था। पॉडकास्ट होस्ट जो रोगन और ब्रिटिश राजनेता एंड्रयू ब्रिजजेन दोनों की ही mRNA टीकों को जीन थेरेपी कहने के लिए आलोचना की गई, और तथ्य-जांचकर्ता फुल फैक्ट ने इस तथा अन्य बयानों के लिए ब्रिजजेन को कंजर्वेटिव पार्टी से निकाले जाने की मांग की।^[53]^[54]

मौजूद या जोड़े गए जीन

जीन थेरेपी में किसी कोशिका में विभिन्न न्यूक्लिक एसिड (nucleic acids) को जोड़ने के कई रूप शामिल हैं। जीन संवर्धन (Gene augmentation) किसी कोशिका में एक नया प्रोटीन-कोडिंग जीन जोड़ता है। जीन संवर्धन का एक रूप जीन प्रतिस्थापन थेरेपी (gene replacement therapy) है, जो मोनोजेनिक (monogenic) रिसेसिव विकारों के लिए एक उपचार है जहाँ एक अकेला जीन कार्यशील नहीं होता है; इसमें एक अतिरिक्त कार्यशील जीन जोड़ा जाता है। कई जीनों या एक प्रभावी (dominant) जीन के कारण होने वाली बीमारियों के लिए, जीन साइलेंसिंग (gene silencing) या जीन संपादन दृष्टिकोण अधिक उपयुक्त होते हैं लेकिन जीन एशियन (gene addition), जो जीन संवर्धन का एक रूप है जिसमें नया जीन जोड़ा जाता है, विकार पैदा करने वाले जीनों को संशोधित किए बिना कोशिका के कार्य में सुधार कर सकता है।^[55]117

कोशिका के प्रकार

जीन थेरेपी को इसके द्वारा प्रभावित की जाने वाली कोशिका के प्रकार के आधार पर दो प्रकारों में वर्गीकृत किया जा सकता है: कायिक कोशिका (somatic cell) और जर्मलाइन जीन थेरेपी (germline gene therapy)।

कायिक कोशिका जीन थेरेपी (SCGT) में, चिकित्सीय जीनों को युग्मक (gamete), जर्म सेल, गेमेटोसाइट (gametocyte), या अविभेदित स्टेम सेल के अलावा किसी भी अन्य कोशिका में स्थानांतरित किया जाता है। ऐसे कोई भी संशोधन केवल व्यक्तिगत रोगी को प्रभावित करते हैं, और संतान (offspring) में वंशागत नहीं होते हैं। कायिक जीन थेरेपी मुख्यधारा के बुनियादी और नैदानिक अनुसंधान का प्रतिनिधित्व करती है, जिसमें बीमारी के इलाज के लिए चिकित्सीय डीएनए (या तो जीनोम में एकीकृत या बाहरी एपिसोम (episome) या प्लास्मिड (plasmid) के रूप में) का उपयोग किया जाता है।^[56] संयुक्त राज्य अमेरिका में SCGT का उपयोग करने वाले 600 से अधिक क्लिनिकल परीक्षण (clinical trials) चल रहे हैं। अधिकांश गंभीर आनुवंशिक विकारों पर केंद्रित हैं, जिनमें इम्यूनोडिफीसिएेंसी, हीमोफीलिया, थैलेसीमिया, और सिस्टिक फाइब्रोसिस शामिल हैं। ऐसे एकल जीन विकार कायिक कोशिका थेरेपी के लिए अच्छे उम्मीदवार हैं। आनुवंशिक विकार का पूर्ण सुधार या कई जीनों का प्रतिस्थापन अभी तक संभव नहीं है। परीक्षणों में से केवल कुछ ही उन्नत चरणों में हैं।^[57]November 2018

जर्मलाइन जीन थेरेपी (GGT) में, जर्म कोशिकाओं (शुक्राणु या अंडाणु कोशिकाओं) के जीनोम में कार्यात्मक जीन पेश करके उनमें संशोधन किया जाता है। जर्म कोशिका को संशोधित करने से जीव की सभी कोशिकाओं में संशोधित जीन आ जाता है। इसलिए यह परिवर्तन वंशागत होता है और बाद की पीढ़ियों में स्थानांतरित होता है। भविष्य की पीढ़ियों के लिए संभावित जोखिमों के बारे में अपर्याप्त ज्ञान सहित तकनीकी और नैतिक कारणों से तथा SCGT की तुलना में अधिक जोखिमों के कारण, ऑस्ट्रेलिया, कनाडा, जर्मनी, इज़राइल, स्विट्जरलैंड और नीदरलैंड^[58] इंसानों में इसके उपयोग पर रोक लगाते हैं^[58]^[59]। अमेरिका के पास विशेष रूप से मानव आनुवंशिक संशोधन को संबोधित करने वाला कोई संघीय नियंत्रण नहीं है (सामान्य रूप से थेरेपी के लिए FDA के नियमों के अलावा)।^[58]^[60]^[61]^[62]

इन विवो (In vivo) बनाम एक्स विवो (Ex vivo) थेरेपी

इन विवो (in vivo) जीन थेरेपी में, एक वेक्टर (आमतौर पर, एक वायरस) को रोगी में प्रवेश कराया जाता है, जो फिर आनुवंशिक सामग्री (जैसे किसी अनुपस्थित प्रोटीन के लिए) को रोगी की कोशिकाओं में पहुंचाकर वांछित जैविक प्रभाव प्राप्त करता है। एक्स विवो (ex vivo) जीन थेरेपी में, जैसे कि CAR-T थेरेप्यूटिक्स, एक विशिष्ट प्रोटीन (जैसे काइमेरा एंटीजन रिसेप्टर) को व्यक्त करने के लिए एक वेक्टर का उपयोग करके रोगी की अपनी कोशिकाओं (ऑटोलॉगस) या स्वस्थ दाता कोशिकाओं (एलोजेनिक) को शरीर के बाहर (इसलिए, एक्स विवो) संशोधित किया जाता है।^[63]

इन विवो जीन थेरेपी को सरल माना जाता है, क्योंकि इसमें समसूत्री (mitotic) कोशिकाओं को निकालने की आवश्यकता नहीं होती है। हालांकि, एक्स विवो जीन थेरेपी को बेहतर ढंग से सहन किया जाता है और यह गंभीर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से कम जुड़ी होती है।^[64] सिस्टमिक इंफ्लेमेटरी प्रतिक्रिया (प्रणालीगत सूजन प्रतिक्रिया) के कारण ऑर्निथिन ट्रांसकार्बामिलेज़ की कमी के लिए एडेनोवायरस-वेक्टर आधारित उपचार के एक परीक्षण में जेसी गेलसिंगर की मृत्यु के कारण संयुक्त राज्य अमेरिका में जीन थेरेपी के परीक्षणों पर अस्थायी रोक लग गई थी।^[65] 2021, इन विवो और एक्स विवो दोनों तरह के उपचारों को सुरक्षित माना जाता है।^[66]

जीन संपादन (Gene editing)

আরও দেখুন: CRISPR gene editingजीन थेरेपी की अवधारणा किसी आनुवंशिक समस्या को उसके स्रोत पर ठीक करने की है। यदि, उदाहरण के लिए, किसी निश्चित जीन में उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) के कारण किसी विकृत प्रोटीन का उत्पादन होता है जिसके परिणामस्वरूप (आमतौर पर अप्रभावी रूप से) कोई आनुवंशिक बीमारी होती है, तो जीन थेरेपी का उपयोग इस जीन की एक प्रति प्रदान करने के लिए किया जा सकता है जिसमें हानिकारक उत्परिवर्तन नहीं होता है और इस प्रकार यह एक कार्यात्मक प्रोटीन का उत्पादन करता है। इस रणनीति को जीन रिप्लेसमेंट थेरेपी (जीन प्रतिस्थापन थेरेपी) कहा जाता है और इसका उपयोग आनुवंशिक नेत्र रोगों के इलाज के लिए किया जा सकता है।^[18]^[67]

जबकि जीन रिप्लेसमेंट थेरेपी की अवधारणा ज्यादातर अप्रभावी (recessive) बीमारियों के लिए उपयुक्त है, नई रणनीतियों का सुझाव दिया गया है जो प्रभावी (dominant) वंशागति पैटर्न वाली स्थितियों का इलाज करने में भी सक्षम हैं।

क्रिसपर (CRISPR) जीन संपादन की शुरुआत ने जीन थेरेपी में इसके अनुप्रयोग और उपयोग के लिए नए द्वार खोल दिए हैं, क्योंकि यह किसी जीन के केवल प्रतिस्थापन के बजाय, विशेष आनुवंशिक दोष को सुधारने में सक्षम बनाता है।^[41] चिकित्सा संबंधी बाधाओं के समाधान, जैसे कि लेटेंट ह्यूमन इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस (HIV) रिजर्वॉयर का उन्मूलन और सिकल सेल रोग का कारण बनने वाले उत्परिवर्तन का सुधार, भविष्य में एक चिकित्सीय विकल्प के रूप में उपलब्ध हो सकते हैं।^[68]^[69]^[70]
कृत्रिम (प्रॉस्थेटिक) जीन थेरेपी का उद्देश्य शरीर की कोशिकाओं को उन कार्यों को अपने हाथ में लेने में सक्षम बनाना है जिन्हें वे शरीरक्रियात्मक (physiologically) रूप से नहीं करती हैं। इसका एक उदाहरण तथाकथित दृष्टि पुनरुद्धार (विजन रिस्टोरेशन) जीन थेरेपी है, जिसका उद्देश्य अंतिम चरण के रेटिनल (दृष्टिपटल) रोगों से पीड़ित रोगियों में दृष्टि को पुनर्स्थापित करना है।^[71]^[72] अंतिम चरण के रेटिनल रोगों में, फोटोरिसेप्टर (प्रकाश ग्राही), जो रेटिना की प्राथमिक प्रकाश-संवेदनशील कोशिकाएं हैं, अपरिवर्तनीय रूप से नष्ट हो जाते हैं। प्रॉस्थेटिक जीन थेरेपी के माध्यम से प्रकाश-संवेदनशील प्रोटीन को रेटिना की शेष कोशिकाओं में पहुंचाया जाता है, ताकि उन्हें प्रकाश-संवेदनशील बनाया जा सके और इस तरह उन्हें मस्तिष्क की ओर दृश्य जानकारी का संकेत देने में सक्षम बनाया जा सके।

इन विवो में, CRISPR का उपयोग करने वाली जीन संपादन प्रणालियों का उपयोग चूहों पर किए गए अध्ययनों में कैंसर के इलाज के लिए किया गया है और यह ट्यूमर को कम करने में प्रभावी रहा है।^[73]18 इन विट्रो में, CRISPR प्रणाली का उपयोग HPV कैंसर ट्यूमर के इलाज के लिए किया गया है। CRISPR प्रणाली के लिए जीनोम पेश करने हेतु एडेनो-संबद्ध वायरस (Adeno-associated virus), लेंटिवायरस (Lentivirus) आधारित वैक्टर का उपयोग किया गया है।^[73]6

वैक्टर (Vectors)

মূল নিবন্ধ: Vectors in gene therapy

कोशिकों में डीएनए का वितरण कई विधियों द्वारा पूरा किया जा सकता है। इसके दो प्रमुख वर्ग पुनः संयोजक वायरस (जिन्हें कभी-कभी जैविक नैनोकण या वायरल वेक्टर कहा जाता है) और नग्न डीएनए या डीएनए कॉम्प्लेक्स (गैर-वायरल विधियाँ) हैं।^[74]

वायरस (Viruses)

মূল নিবন্ধ: Viral vector

प्रतिकृति (रेप्लिकाड) बनाने के लिए, वायरस अपनी आनुवंशिक सामग्री को परपोषी (host) कोशिका में प्रवेश कराते हैं, जिससे परपोषी की कोशिकीय मशीनरी को वायरल प्रोटीन के लिए ब्लूप्रिंट के रूप में इसका उपयोग करने के लिए धोखा मिलता है।^[55]39 रेट्रोवायरस अपनी आनुवंशिक सामग्री को परपोषी कोशिका के नाभिकीय जीनोम में कॉपी करवाकर एक कदम और आगे जाते हैं। वैज्ञानिक वायरस की आनुवंशिक सामग्री के एक हिस्से को चिकित्सीय डीएनए या आरएनए से प्रतिस्थापित करके इसका लाभ उठाते हैं।^[55]40^[75] वायरस में आनुवंशिक सामग्री (डीएनए या आरएनए) की तरह, चिकित्सीय आनुवंशिक सामग्री को या तो केवल एक अस्थायी ब्लूप्रिंट के रूप में काम करने के लिए डिज़ाइन किया जा सकता है जो प्राकृतिक रूप से विघटित हो जाता है, जैसा कि गैर-एकीकृत वैक्टर (non-integrative vectors) में होता है, या संक्रमित कोशिकाओं में परपोषी के नाभिक में प्रवेश करके परपोषी के नाभिकीय डीएनए का एक स्थायी हिस्सा बन जाता है।^[55]50

मानव जीन थेरेपी के लिए कई वायरस का उपयोग किया गया है, जिनमें लेंटिवाइरस, एडेनोवाइरस, हर्पीस सिम्पलेक्स, वैक्सिनिया, और एडेनो-संबद्ध वाइरस (AAV) जैसे वायरस शामिल हैं।^[6]

एडेनोवायरल वेक्टर (Ad) उस आनुवंशिक सामग्री के साथ कोशिका की आनुवंशिक अभिव्यक्ति को अस्थायी रूप से संशोधित करते हैं जो परपोषी कोशिका के डीएनए में एकीकृत नहीं होती है।^[76]5 2017 तक, ऐसे वैक्टर का उपयोग जीन थेरेपी के 20% परीक्षणों में किया गया था।^[75]10 एडेनोवायरस वैक्टर का उपयोग ज्यादातर कैंसर के उपचार और नवीन आनुवंशिक टीकों जैसे कि इबोला वैक्सीन, HIV और SARS-CoV-2 के लिए клиниकल परीक्षणों में उपयोग किए जाने वाले टीकों, या कैंसर टीकों में किया जाता है।^[76]5

लेंटिवायरल वेक्टर, जो लेंटिवाइरस (एक रेट्रोवाइरस) पर आधारित होते हैं, किसी जीन को स्थायी रूप से व्यक्त करने के लिए कोशिका के नाभिकीय जीनोम को संशोधित कर सकते हैं, हालांकि एकीकरण को रोकने के लिए वैक्टर को संशोधित किया जा सकता है।^[55]40,50 2018 से पहले के परीक्षणों में 18% रेट्रोवायरस का उपयोग किया गया था।^[75]10 लिबमेल्डी (Libmeldy) मेटाक्रोमैटिक ल्यूकोडिस्ट्रॉफी के लिए एक एक्स विवो (ex vivo) स्टेम सेल उपचार है जो एक लेंटिवायरल वेक्टर का उपयोग करता है और इसे 2020 में यूरोपीय चिकित्सा एजेंसी द्वारा अधिकृत किया गया था।^[77]

एडेनो-संबद्ध वाइरस (AAV) एक ऐसा वाइरस है जो कोशिकाओं के बीच संचरण में तब तक असमर्थ है जब तक कि कोशिका किसी अन्य वाइरस, यानी सहायक वाइरस (helper virus) से संक्रमित न हो। एडेनोवाइरस और हर्पीस वाइरस, AAV के लिए सहायक वाइरस के रूप में कार्य करते हैं। AAV मुख्य रूप से एपिसोम के रूप में संगठित कॉनकैटेमर्स के निर्माण के माध्यम से लंबी अवधि के लिए कोशिका के नाभिकीय जीनोम के बाहर कोशिका के भीतर रहता है।^[78]4 AAV वैक्टर से आनुवंशिक सामग्री कम आवृत्ति पर परपोषी कोशिका के नाभिकीय जीनोम में एकीकृत होती है और संभवतः परपोषी कोशिका के डीएनए-संशोधित एंजाइमों द्वारा मध्यस्थ होती है।^[79]2647 पशु मॉडल यह सुझाव देते हैं कि परपोषी कोशिका के नाभिकीय जीनोम में AAV आनुवंशिक सामग्री का एकीकरण हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा (यकृत कैंसर का एक रूप) का कारण बन सकता है।^[79] मानव रोग के लिए AAV जीन थेरेपी के संभावित अनुप्रयोग के रूप में इंट्राविट्रियल और सब्रेटिनल दोनों दृष्टिकोणों द्वारा वेट एज-संबंधित मैकुलर डिजेनेरेशन के उपचार में कई AAV प्रायोगिक एजेंटों का पता लगाया गया है।^[80]^[81]

गैर-वायरल (Non-viral)

April 2021 जीन थेरेपी के लिए गैर-वायरल वैक्टर^[82] वायरल विधियों की तुलना में कुछ लाभ प्रस्तुत करते हैं, जैसे बड़े पैमाने पर उत्पादन और कम परपोषी इम्यूनोजेनिसिटी (प्रतिरक्षात्मकता)। हालाँकि, गैर-वायरल विधियों ने शुरू में ट्रांसफ़ेक्शन और जीन अभिव्यक्ति के निचले स्तर का उत्पादन किया, और इस प्रकार चिकित्सीय प्रभावकारिता कम थी। नई तकनीकें बढ़ी हुई कोशिका-विशिष्ट लक्ष्यीकरण और सबसेलुलर ट्रैफिकिंग नियंत्रण के आगमन के साथ इन समस्याओं को हल करने का वादा करती हैं।

गैर-वायरल जीन थेरेपी के तरीकों में नग्न डीएनए का इंजेक्शन, इलेक्ट्रोपोरेशन, जीन गन, सोनोपोरेशन, मैग्नेटोफेक्शन, ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स, लिपोप्लेक्स, डेंड्रिमर और अकार्बनिक नैनोकणों का उपयोग शामिल है। इन चिकित्सीय एजेंटों को सीधे या स्काफोल्ड संवर्धन के माध्यम से प्रशासित किया जा सकता है।^[83]^[84]

अधिक हालिया दृष्टिकोण, जैसे कि Ligandal जैसी कंपनियों द्वारा किए गए दृष्टिकोण, आरएनए (RNA), डीएनए (DNA) और CRISPR जैसे जीन संपादन (gene editing) उपकरणों सहित विभिन्न प्रकार की जीन थेरेपी पद्धतियों के लिए कोशिका-विशिष्ट लक्ष्यीकरण (cell-specific targeting) तकनीकें बनाने की संभावना प्रदान करते हैं। Arbutus Biopharma और Arcturus Therapeutics जैसी अन्य कंपनियाँ, गैर-वायरल, गैर-कोशिका-लक्षित दृष्टिकोण प्रदान करती हैं जो मुख्य रूप से यकृत ट्रोफिज़्म (liver trophism) प्रदर्शित करती हैं। हाल के वर्षों में, Sixfold Bio, Nanite, GenEdit, और Spotlight Therapeutics जैसे स्टार्टअप्स ने गैर-वायरल जीन वितरण की समस्या को हल करना शुरू कर दिया है। गैर-वायरल तकनीकें बार-बार खुराक (repeat dosing) देने की संभावना और आनुवंशिक पेलोड की अधिक अनुकूलनशीलता (tailorability) प्रदान करती हैं, जो भविष्य में वायरल-आधारित वितरण प्रणालियों की जगह लेने की अधिक संभावना रखती हैं।

Editas Medicine, Intellia Therapeutics, CRISPR Therapeutics, Casebia, Cellectis, Precision Biosciences, bluebird bio, Excision BioTherapeutics, और Sangamo जैसी कंपनियों ने गैर-वायरल जीन संपादन तकनीकें विकसित की हैं, हालांकि वे अक्सर निर्देशित न्युक्लाइज (nucleases) द्वारा जीनोमिक विदलन (genomic cleavage) के बाद जीन प्रविष्टि सामग्री को वितरित करने के लिए अभी भी वायरस का उपयोग करती हैं। ये कंपनियाँ जीन संपादन पर ध्यान केंद्रित करती हैं, और अभी भी प्रमुख वितरण बाधाओं का सामना कर रही हैं।

BioNTech, Moderna Therapeutics और CureVac mRNA पेलोड के वितरण पर ध्यान केंद्रित करती हैं, जो अनिवार्य रूप से गैर-वायरल वितरण समस्याएँ हैं।

Alnylam, Dicerna Pharmaceuticals, और Ionis Pharmaceuticals जीन दमन के लिए siRNA (एंटीसेंस ऑलिगोस्यूक्लियोटाइड्स) के वितरण पर ध्यान केंद्रित करती हैं, जिसके लिए गैर-वायरल वितरण प्रणालियों की भी आवश्यकता होती है।

शैक्षणिक संदर्भों में, कई प्रयोगशालाएँ पीईजी (PEG)ylated कणों के वितरण पर काम कर रही हैं, जो सीरम प्रोटीन कोरोना (protein coronas) बनाते हैं और मुख्य रूप से शरीर के भीतर (in vivo) कोशिकाओं में एलडीएल रिसेप्टर (LDL receptor) मध्यस्थता ग्रहण प्रदर्शित करते हैं।^[85]

उपचार

कैंसर

जीन थेरेपी का उपयोग करके कैंसर का इलाज करने के प्रयास किए गए हैं। 2017 तक, 65% जीन थेरेपी परीक्षण कैंसर के इलाज के लिए थे।^[75]7

एडेनोवायरस वेक्टर (Adenovirus vectors) कुछ कैंसर जीन थेरेपी के लिए उपयोगी हैं क्योंकि एडेनोवायरस कोशिका के परमाणु जीनोम को स्थायी रूप से बदले बिना किसी कोशिका में आनुवंशिक सामग्री को क्षणिक रूप से सम्मिलित कर सकता है। इन वैक्टर का उपयोग कैंसर में एंटीजन को जोड़ने के लिए किया जा सकता है जिससे प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (immune response) उत्पन्न हो, या कुछ प्रोटीन व्यक्त करके एंजियोजेनेसिस (angiogenesis) में बाधा उत्पन्न हो सके।^[86]5 व्यावसायिक उत्पादों Gendicine और Oncorine में एक एडेनोवायरस वेक्टर का उपयोग किया जाता है।^[86]10 एक अन्य व्यावसायिक उत्पाद, Rexin G, एक रेट्रोवायरस-आधारित वेक्टर का उपयोग करता है और चुनिंदा रूप से उन रिसेप्टर्स से बंधता है जो ट्यूमर में अधिक व्यक्त होते हैं।^[86]10

एक दृष्टिकोण, सुसाइड जीन थेरेपी, ऐसे एंजाइमों को एनकोड करने वाले जीन को पेश करके काम करता है जो कैंसर कोशिका को मरने का कारण बनेंगे। दूसरा दृष्टिकोण ऑन्कोलाइटिक वायरस का उपयोग है, जैसे कि Oncorine,^[87]165 जो ऐसे वायरस हैं जो अन्य कोशिकाओं को प्रभावित किए बिना कैंसर कोशिकाओं में चुनिंदा रूप से पुनरुत्पादन करते हैं।^[88]6^[89]280

कैंसर जीन थेरेपी के लिए एक गैर-वायरल वेक्टर के रूप में mRNA का सुझाव दिया गया है जो एंटीजन बनाने या कैंसर कोशिकाओं को मारने के लिए कैंसर कोशिका के कार्य को अस्थायी रूप से बदल देगा और कई परीक्षण किए गए हैं।^[90]

Afamitresgene autoleucel, जिसे Tecelra ब्रांड नाम के तहत बेचा जाता है, सिनोवियल सारकोमा के उपचार के लिए उपयोग की जाने वाली एक ऑटोलॉगस टी सेल इम्युनोथेरेपी (autologous T cell immunotherapy) है। यह एक टी सेल रिसेप्टर (TCR) जीन थेरेपी है।^[91] यह एक ठोस ट्यूमर (solid tumor) के लिए एफडीए (FDA)-स्वीकृत पहली इंजीनियर सेल थेरेपी है।^[92] यह मेलानोमा-संबंधित एंटीजन, MAGE-A4 के लिए विशिष्ट टी-सेल रिसेप्टर को व्यक्त करने के लिए एक स्व-निष्क्रिय लेंटिवायरल वेक्टर (self-inactivating lentiviral vector) का उपयोग करता है।^[93]

आनुवंशिक रोग

दोषपूर्ण जीन को स्वस्थ जीन से बदलने के लिए जीन थेरेपी के दृष्टिकोण प्रस्तावित किए गए हैं और कुछ आनुवंशिक रोगों के इलाज के लिए इनका अध्ययन किया जा रहा है। 2017 तक, 11.1% जीन थेरेपी臨床 (clinical) परीक्षण एकल-जीन (monogenic) रोगों को लक्षित करते थे।^[75]9

सिकल सेल रोग जैसी बीमारियाँ जो ऑटोसोमल रिसेसिव विकारों के कारण होती हैं, जिनके लिए किसी व्यक्ति के सामान्य फेनोटाइप या कोशिका कार्य को उन कोशिकाओं में एक सामान्य जीन की प्रतिलिपि द्वारा पुनर्स्थापित किया जा सकता है जिनमें रोग है, जीन थेरेपी उपचार के लिए एक अच्छा उम्मीदवार हो सकता है।^[94]^[95] सिकल सेल रोग के लिए जीन थेरेपी से संबंधित जोखिम और लाभ ज्ञात नहीं हैं।^[95]

मानव रेटिना की जीन थेरेपी का उपयोग किया गया है। आँख विशेष रूप से एडेनो-संबद्ध वायरस (adeno-associated virus) वैक्टर के लिए उपयुक्त है। Voretigene neparvovec RPE65 जीन में उत्परिवर्तन के कारण दृष्टिबाधित रोगियों का इलाज करने के लिए एक स्वीकृत जीन थेरेपी है^[96]1354 पारिवारिक लिपोप्रोटीन लाइपेस (LPL) की कमी के लिए एक उपचार alipogene tiparvovec,^[97] और स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी के उपचार के लिए Zolgensma दोनों एडेनो-संबद्ध वायरस वेक्टर का उपयोग करते हैं।^[79]2647

संक्रामक रोग

2017 तक, 7% आनुवंशिक थेरेपी परीक्षण संक्रामक रोगों को लक्षित करते थे। 69.2% परीक्षणों ने एचआईवी (HIV), 11% ने हेपेटाइटिस (hepatitis) बी या सी, और 7.1% ने मलेरिया को लक्षित किया।^[75]

रोग के उपचार के लिए जीन थेरेपी की सूची

আরও দেখুন: List of gene therapies

कुछ आनुवंशिक उपचारों (जेनेटिक थेरेपी) को अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA), यूरोपीय औषधि एजेंसी (EMA) द्वारा, तथा रूस और चीन में उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है। जीन थेरेपी उत्पादों का विकास और निर्माण अक्सर विशेष अनुबंध विकास और निर्माण संगठनों (CDMOs) पर निर्भर करता है जो नैदानिक और व्यावसायिक अनुप्रयोगों के लिए प्लास्मिड डीएनए और वायरल वेक्टर उत्पादन सेवाएं प्रदान करते हैं। इस क्षेत्र में काम करने वाली कंपनियों में एल्डेव्रॉन (Aldevron), कोबरा बायोलॉजिक्स (Cobra Biologics) और 3PBIOVIAN शामिल हैं।^[98]

बीमारी के इलाज के लिए अनुमोदित जीन थेरेपी की सूची
INN	ब्रांड का नाम	प्रकार	निर्माता	लक्ष्य	अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन (FDA) अनुमोदित	यूरोपीय औषधि एजेंसी (EMA) अधिकृत
afamitresgene autoleucel	Tecelra	Ex vivo	Adaptimmune	synovial sarcoma	अगस्त 2024^[91]
alipogene tiparvovec	Glybera	In vivo	Chiesi Farmaceutici	lipoprotein lipase deficiency		वापस ले लिया गया
atidarsagene autotemcel	Libmeldy, Lenmeldy (Arylsulfatase A जीन को एन्कोड करने वाली ऑटोलॉगस CD34+ कोशिकाएं)	Ex vivo	Orchard Therapeutics	metachromatic leukodystrophy	मार्च 2024^[99]	दिसंबर 2020^[100]
autologous CD34+	Strimvelis			एडेनोसाइन डेएमिनेज की कमी (ADA-SCID)		मई 2016
axicabtagene ciloleucel	Yescarta	Ex vivo	Kite pharma	लार्ज बी-सेल लिंफोमा	अक्टूबर 2017	अगस्त 2018
beremagene geperpavec	Vyjuvek	In vivo	Krystal Biotech	dystrophic epidermolysis bullosa (DEB)	मई 2023^[101]
betibeglogene autotemcel	Zynteglo			बीटा थैलेसीमिया	अगस्त 2022^[102]	मई 2019
brexucabtagene autoleucel	Tecartus	Ex vivo	Kite Pharma	mantle cell lymphoma और acute lymphoblastic leukemia	जुलाई 2020^[103]^[104]	दिसंबर 2020^[105]
cambiogenplasmid	Neovasculgen			वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर परिधीय धमनी रोग
delandistrogene moxeparvovec	Elevidys	In vivo	Catalent	Duchenne muscular dystrophy	जून 2023^[106]
eladocagene exuparvovec	Kebilidi, Upstaza	In vivo	PTC Therapeutics	एरोमैटिक L-अमीनो एसिड डिकार्बोक्सिलेस (AADC) की कमी	नवंबर 2024^[107]	जुलाई 2022^[108]
elivaldogene autotemcel	Skysona			सेरेब्रल एड्रेनोलीकोडिस्ट्रोफी		जुलाई 2021
exagamglogene autotemcel	Casgevy	Ex vivo	Vertex Pharmaceuticals	sickle cell disease	दिसंबर 2023^[109]
gendicine				सिर और गर्दन का स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा
idecabtagene vicleucel	Abecma	Ex vivo	Celgene	multiple myeloma	मार्च 2021^[110]
lisocabtagene maraleucel	Breyanzi	Ex vivo	Juno Therapeutics	B-cell lymphoma	फरवरी 2021^[111]
lovotibeglogene autotemcel	Lyfgenia	Ex vivo	Bluebird Bio	सिकल सेल रोग	दिसंबर 2023^[112]
marnetegragene autotemcel	Kresladi		Rocket Pharmaceuticals	गंभीर ल्यूकोसाइट एड्हीजन डिफिशिएंसी टाइप I^[113]	मार्च 2026^[113]
nadofaragene firadenovec	Adstiladrin		Ferring Pharmaceuticals	हाई-रिस्क बैसिलस कैलमेट-गुएरिन (BCG)-अनुत्तरदायी नॉन-मस्कुल-इवेसिव मूत्राशय कैंसर (NMIBC) जिसमें कार्सिनोमा इन सीटू (CIS) शामिल है	हाँ^[114]
obecabtagene autoleucel	Aucatzyl		Autolus Therapeutics	एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया	नवंबर 2024^[115]^[116]
onasemnogene abeparvovec	Zolgensma	In vivo	Novartis Gene Therapies	स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी टाइप I	मई 2019^[117]	मार्च 2020^[118]
pariglasgene brecaparvovec	Genglycos			ग्लाइकोजन स्टोरेज डिजीज टाइप Ia	अगस्त 2026^[119]
prademagene zamikeracel	Zevaskyn			रिसेसिव डिस्ट्रॉफिक एपिडर्मोलिसिस बुलोज़ा	अप्रैल 2025^[120]
revakinagene taroretcel	Encelto		Neurotech Pharmaceuticals	मैक्युलर टेलैंगिएक्टेसिया टाइप 2	मार्च 2025^[121]
talimogene laherparepvec	Imlygic	In vivo	Amgen	मेलानोमा	अक्टूबर 2015^[122]	दिसंबर 2015^[123]
tisagenlecleucel	Kymriah			बी-सेल लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया		अगस्त 2018
valoctocogene roxaparvovec	Roctavian		BioMarin International Limited	हीमोफीलिया ए		अगस्त 2022^[124]^[125]^[126]
voretigene neparvovec	Luxturna	In vivo	Spark Therapeutics	द्विएलीलिक् RPE65 उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) से जुड़ी लेबर कंजेनिटल अमाउरोसिस	दिसंबर 2017^[127]	नवंबर 2018^[128]

प्रतिकूल प्रभाव, निषेध और उपयोग में बाधाएं

May 2025 कुछ अनसुलझी समस्याओं में शामिल हैं:

लक्ष्‍य-बाहर प्रभाव (Off-target effects) – जीनोम में अवांछित, संभवतः हानिकारक परिवर्तनों की संभावना इस तकनीक को व्यापक रूप से लागू करने में एक बड़ी बाधा है।^[129] gRNA और Cas एंजाइमों की विशिष्टता में सुधार के साथ-साथ CRISPR की डिलीवरी विधि का परिष्करण इस मुद्दे के व्यावहारिक समाधान प्रस्तुत करता है।^[130] यह संभावना है कि विभिन्न बीमारियाँ अलग-अलग डिलीवरी विधियों से लाभान्वित होंगी।
अल्पकालिक प्रकृति – जीन थेरेपी किसी स्थिति के लिए स्थायी इलाज बन सके, इससे पहले लक्ष्य कोशिकाओं में शुरू किया गया चिकित्सीय डीएनए कार्यात्मक रहना चाहिए और चिकित्सीय डीएनए युक्त कोशिकाएं स्थिर होनी चाहिए। चिकित्सीय डीएनए को परमाणु जीनोम (genome) में एकीकृत करने में आने वाली समस्याएं और कई कोशिकाओं की तेजी से विभाजित होने वाली प्रकृति इसे दीर्घकालिक लाभ प्राप्त करने से रोकती हैं। रोगियों को कई उपचारों की आवश्यकता होती है।
प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया – जब भी मानव ऊतकों में कोई बाहरी वस्तु डाली जाती है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system) हमलावर पर हमला करने के लिए उत्तेजित हो जाती है। प्रतिरक्षा प्रणाली को इस तरह से उत्तेजित करना संभव है जिससे जीन थेरेपी की प्रभावशीलता कम हो जाए। उन वायरस के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली की बढ़ी हुई प्रतिक्रिया, जिन्हें उसने पहले देखा है, बार-बार किए जाने वाले उपचारों की प्रभावशीलता को कम कर देती है।
वायरल वेक्टर से जुड़ी समस्याएं – वायरल वेक्टर में विषाक्तता (toxicity), सूजन संबंधी प्रतिक्रियाएं और जीन नियंत्रण तथा लक्ष्यीकरण संबंधी जोखिम होते हैं।
बहुजीनी विकार (Multigene disorders) – कुछ सामान्य रूप से होने वाले विकार, जैसे कि हृदय रोग, उच्च रक्तचाप, अल्जाइमर रोग, गठिया (arthritis), और मधुमेह (diabetes), कई जीनों में बदलाव से प्रभावित होते हैं, जो जीन थेरेपी को जटिल बनाते हैं।
कुछ थेरेपी वृषण (testes) की रक्षा करने वाली वाइसमैन बैरियर (Weismann barrier) (कायिक और जनन-रेखा के बीच) का उल्लंघन कर सकती हैं, जिससे संभावित रूप से जनन-रेखा संशोधित हो सकती है, जो उन देशों के नियमों के दायरे में आती है जो बाद की प्रथा को प्रतिबंधित करते हैं।^[131]Self-published webpage by someone non-notable
इंसर्टेशनल उत्परिवर्तन (Insertional mutagenesis) – यदि डीएनए जीनोम में किसी संवेदनशील स्थान पर एकीकृत होता है, उदाहरण के लिए किसी ट्यूमर सप्रेसर जीन (tumor suppressor gene) में, तो थेरेपी ट्यूमर को प्रेरित कर सकती है। यह एक्स-लिंक्ड गंभीर संयुक्त इम्यूनोडेफिशिएंसी (X-SCID) के रोगियों के लिए नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) में हुआ है, जिसमें एक रेट्रोवायरस का उपयोग करके एक सुधारात्मक ट्रांसजीन के साथ हेमेटोपिएटिक (hematopoietic) स्टेम कोशिकाओं को ट्रांसड्यूस किया गया था, और इससे 20 में से 3 रोगियों में टी सेल ल्यूकेमिया (T cell leukemia) का विकास हुआ।^[132]^[133] एक संभावित समाधान एकीकृत किए जाने वाले डीएनए में एक कार्यात्मक ट्यूमर सप्रेसर जीन जोड़ना है। यह समस्याग्रस्त हो सकता है क्योंकि डीएनए जितना लंबा होगा, सेल जीनोम में इसे एकीकृत करना उतना ही कठिन होगा।^[134] CRISPR तकनीक शोधकर्ताओं को सटीक स्थानों पर बहुत अधिक सटीक जीनोम परिवर्तन करने की अनुमति देती है।^[135]
लागत – उदाहरण के लिए, ऐलिपोगीन टिपारवोवेक (alipogene tiparvovec) (Glybera), जिसकी प्रति रोगी $1.6 मिलियन लागत है, के बारे में 2013 में दुनिया की सबसे महंगी दवा होने की सूचना मिली थी।^[136]^[137]

मौतें

जीन थेरेपी परीक्षणों में चार रोगियों की मौत की सूचना मिली है, जिससे यह क्षेत्र बारीकी से जांच के दायरे में आ गया है। पहली मौत जेसी गेलसिंगर (Jesse Gelsinger) की थी, जिनकी 1999 में प्रतिरक्षा अस्वीकृति प्रतिक्रिया (immune rejection response) के कारण मृत्यु हो गई थी।^[138]^[139] 2003 में X-SCID के एक मरीज की ल्यूकेमिया से मौत हो गई थी।^[14] 2007 में, रुमेटॉइड आर्थराइटिस (rheumatoid arthritis) के एक मरीज की संक्रमण से मृत्यु हो गई; बाद की जांच में यह निष्कर्ष निकला कि मौत का संबंध जीन थेरेपी से नहीं था।^[140]

2025 में, शंघाई जिओ टोंग यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन (Shanghai Jiao Tong University School of Medicine) के जिलोंग किउ (Zilong Qiu) और उनकी टीम ने शंघाई के शिन्हुआ अस्पताल (Xinhua Hospital) में छह साल की एक लड़की का स्निजर्स ब्लोक-कैम्प्यू सिंड्रोम (Snijders Blok–Campeau syndrome) के लिए इलाज किया।^[141] बाद में यह पता चला कि एक साल पहले, किउ ने संशोधित जीन को स्पाइनल फ्लुइड (spinal fluid) में ले जाने के लिए इंजीनियर किए गए वायरस का इस्तेमाल किया था। उस लड़की को एक गंभीर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, यानी थ्रॉम्बोटिक माइक्रोएंजियोपैथी (thrombotic microangiopathy) हुई, जो जीन थेरेपी के कारण हुई थी और उपचार के एक सप्ताह बाद उसकी मृत्यु हो गई।^[142]^[143] उसी वर्ष अगस्त में, चीन में डuchenने मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (Duchenne muscular dystrophy) के प्रायोगिक उपचार के तहत एक लड़के की थेरेपी के परिणामस्वूप मृत्यु हो गई।^[144]^[145]

विनियम (Regulations)

आनुवंशिक संशोधन को कवर करने वाले विनियम मानव-संबंधित बायोमेडिकल अनुसंधान के बारे में सामान्य दिशानिर्देशों का हिस्सा हैं।^[146] इस क्षेत्र में कोई भी ऐसे अंतरराष्ट्रीय समझौते नहीं हैं जो कानूनी रूप से बाध्यकारी हों, लेकिन विभिन्न निकायों द्वारा राष्ट्रीय कानूनों के लिए सिफारिशें मौजूद हैं।^[146]

हेलसिंकी घोषणा (मानव विषयों को शामिल करने वाले चिकित्सा अनुसंधान के लिए नैतिक सिद्धांत) में 2008 में विश्व चिकित्सा संघ की आम सभा द्वारा संशोधन किया गया था। यह दस्तावेज़ उन सिद्धांतों को प्रदान करता है जिन पर चिकित्सकों और शोधकर्ताओं को इंसानों को अनुसंधान विषयों के रूप में शामिल करते समय विचार करना चाहिए। मानव जीनोम संगठन (HUGO) द्वारा 2001 में शुरू किया गया जीन थेरेपी अनुसंधान पर वक्तव्य, सभी देशों के लिए एक कानूनी आधार प्रदान करता है। HUGO का दस्तावेज़ मानव स्वतंत्रता और मानवाधिकारों के पालन पर जोर देता है, और दैहिक जीन थेरेपी (somatic gene therapy) के लिए सिफारिशें प्रदान करता है, जिसमें इस तरह के अनुसंधान के बारे में जनता की चिंताओं को पहचानने का महत्व भी शामिल है।^[147]

संयुक्त राज्य अमेरिका (United States)

कोई भी संघीय कानून मानव आनुवंशिक इंजीनियरिंग के बारे में प्रोटोकॉल या प्रतिबंध निर्धारित नहीं करता है। इस विषय को स्थानीय और संघीय एजेंसियों के अतिव्यापी विनियमों द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिसमें स्वास्थ्य और मानव सेवा विभाग (Department of Health and Human Services), FDA और NIH की रीकॉम्बिनेंट डीएनए एडवाइजरी कमेटी शामिल हैं। एक प्रायोगिक नई दवा आवेदन (investigational new drug application) के लिए संघीय धन चाहने वाले शोधकर्ताओं को (जो कि दैहिक मानव आनुवंशिक इंजीनियरिंग के मामले में आमतौर पर होता है) मानव विषयों की सुरक्षा के लिए अंतरराष्ट्रीय और संघीय दिशानिर्देशों का पालन करना चाहिए।^[148]

NIH संघीय रूप से वित्त पोषित अनुसंधान के लिए मुख्य जीन थेरेपी नियामक के रूप में कार्य करता है। निजी तौर पर वित्त पोषित अनुसंधान को इन विनियमों का पालन करने की सलाह दी जाती है। NIH उन शोध के लिए धन प्रदान करता है जो आनुवंशिक इंजीनियरिंग तकनीकों को विकसित या उन्नत करते हैं और वर्तमान शोध में नैतिकता और गुणवत्ता का मूल्यांकन करते हैं। NIH मानव आनुवंशिक इंजीनियरिंग अनुसंधान प्रोटोकॉल की एक अनिवार्य रजिस्ट्री बनाए रखता है जिसमें सभी संघीय रूप से वित्त पोषित परियोजनाएं शामिल हैं।^[149]

NIH की एक सलाहकार समिति ने जीन हेरफेर पर दिशानिर्देशों का एक सेट प्रकाशित किया है।^[150] ये दिशानिर्देश प्रयोगशाला सुरक्षा के साथ-साथ मानव परीक्षण विषयों और विभिन्न प्रायोगिक प्रकारों पर चर्चा करते हैं जिनमें आनुवंशिक परिवर्तन शामिल हैं। कई खंड विशेष रूप से मानव आनुवंशिक इंजीनियरिंग से संबंधित हैं, जिनमें खंड III-C-1 भी शामिल है। यह खंड किसी मानव रोगी में आनुवंशिक स्थानांतरण से जुड़े नैदानिक अनुसंधान (clinical research) को शुरू करने की मंजूरी मांगते समय आवश्यक समीक्षा प्रक्रियाओं और अन्य पहलुओं का वर्णन करता है।^[151] किसी भी नैदानिक परीक्षण (clinical trial) के शुरू होने से पहले जीन थेरेपी नैदानिक परीक्षण के प्रोटोकॉल को NIH की रीकॉम्बिनेंट डीएनए एडवाइजरी कमेटी द्वारा अनुमोदित किया जाना चाहिए; यह किसी भी अन्य प्रकार के नैदानिक परीक्षण से अलग है।^[150]

अन्य प्रकार की दवाओं की तरह, FDA जीन थेरेपी उत्पादों की गुणवत्ता और सुरक्षा को विनियमित करता है और निगरानी करता है कि इन उत्पादों का नैदानिक रूप से उपयोग कैसे किया जाता है। मानव जीनोम का चिकित्सीय परिवर्तन (Therapeutic alteration) किसी अन्य चिकित्सा उपचार की तरह ही समान विनियामक आवश्यकताओं के अंतर्गत आता है। मानव विषयों से जुड़े अनुसंधान, जैसे कि नैदानिक परीक्षण (clinical trials), की समीक्षा और अनुमोदन FDA और एक संस्थागत समीक्षा बोर्ड (Institutional Review Board) द्वारा किया जाना चाहिए।^[152]^[153]

जीन डोपिंग (Gene doping)

মূল নিবন্ধ: Gene doping

एथलीट अपने प्रदर्शन को बेहतर बनाने के लिए जीन थेरेपी तकनीकों को अपना सकते हैं।^[154] यह ज्ञात नहीं है कि जीन डोपिंग (Gene doping) वास्तव में होती है, लेकिन कई जीन थेरेपी के ऐसे प्रभाव हो सकते हैं। केसर एट अल. (Kayser et al.) का तर्क है कि यदि सभी एथलीटों को समान पहुंच प्राप्त हो तो जीन डोपिंग समान अवसर का मैदान (level the playing field) बना सकती है। आलोचकों का दावा है कि गैर-चिकित्सीय/संवर्धन उद्देश्यों के लिए कोई भी चिकित्सीय हस्तक्षेप चिकित्सा और खेल की नैतिक नींव से समझौता करता है।^[155]

आनुवंशिक संवर्धन (Genetic enhancement)

আরও দেখুন: Human genetic enhancement আরও দেখুন: Human germline engineering, Assisted reproductive technology

आनुवंशिक इंजीनियरिंग (जेनेटिक इंजीनियरिंग) का उपयोग बीमारियों को ठीक करने के लिए किया जा सकता है, बल्कि शारीरिक बनावट, चयापचय (मेटाबॉलिज्म), और यहाँ तक कि मानव क्षमता बढ़ाने तथा शारीरिक क्षमताओं और मानसिक योग्यताओं जैसे स्मृति और बुद्धिमत्ता में सुधार करने के लिए भी किया जा सकता है। जर्मलाइन इंजीनियरिंग के बारे में नैतिक दावों में यह विश्वास शामिल है कि प्रत्येक भ्रूण को आनुवंशिक रूप से संशोधित न किए जाने का अधिकार है, कि माता-पिता के पास अपनी संतान को आनुवंशिक रूप से संशोधित करने का अधिकार है, और यह कि प्रत्येक बच्चे को रोके जा सकने वाली बीमारियों से मुक्त पैदा होने का अधिकार है।^[156]^[157]^[158] माता-पिता के लिए, आनुवंशिक इंजीनियरिंग को आहार, व्यायाम, शिक्षा, प्रशिक्षण, सौंदर्य प्रसाधन और प्लास्टिक सर्जरी में जोड़ने के लिए एक अन्य बाल संवर्धन तकनीक के रूप में देखा जा सकता है।^[159]^[160] एक अन्य सिद्धांतकार का दावा है कि नैतिक चिंताएं जर्मलाइन इंजीनियरिंग को सीमित करती हैं लेकिन उस पर प्रतिबंध नहीं लगाती हैं।^[161]

पत्रिका Bioethics का 2020 का एक अंक लोगों में जर्मलाइन आनुवंशिक इंजीनियरिंग से जुड़े नैतिक मुद्दों को समर्पित था।^[162]

संभावित विनियामक योजनाओं में पूर्ण प्रतिबंध, सभी को प्रावधान, या पेशेवर आत्म-नियमन शामिल हैं। अमेरिकन मेडिकल एसोसिएशन की एथिकल एंड ज्यूडिशियल अफेयर्स काउंसिल ने कहा कि "विशेषताओं को बढ़ाने के लिए आनुवंशिक हस्तक्षेपों को केवल अत्यधिक प्रतिबंधित स्थितियों में ही स्वीकार्य माना जाना चाहिए: (1) भ्रूण या बच्चे के लिए स्पष्ट और सार्थक लाभ; (2) अन्य विशेषताओं या लक्षणों के साथ कोई अदला-बदली (ट्रेड-ऑफ) नहीं; और (3) आय या अन्य सामाजिक-आर्थिक विशेषताओं की परवाह किए बिना आनुवंशिक तकनीक तक समान पहुंच।"^[163]

बायोटेक्नोलॉजी के इतिहास में 1990 की शुरुआत में भी, ऐसे वैज्ञानिक रहे हैं जो इन नए उपकरणों का उपयोग करके मानव जर्मलाइन को संशोधित करने के प्रयासों के विरोधी थे,^[164] और जैसे-जैसे तकनीक आगे बढ़ी, ऐसी चिंताएं बनी रहीं हैं।^[165]^[166] CRISPR जैसी नई तकनीकों के आगमन के साथ, मार्च 2015 में वैज्ञानिकों के एक समूह ने मानव जीनोम को इस तरह से संपादित करने के लिए जीन संपादन तकनीकों के नैदानिक उपयोग पर विश्वव्यापी रोक लगाने का आग्रह किया जो विरासत में मिल सके।^[167]^[168]^[169]^[170] अप्रैल 2015 में, शोधकर्ताओं ने विवाद खड़ा कर दिया जब उन्होंने CRISPR का उपयोग करके गैर-व्यवहार्य मानव भ्रूणों के डीएनए को संपादित करने के बुनियादी अनुसंधान के परिणामों की रिपोर्ट दी।^[171]^[172] अमेरिकी नेशनल एकेडमी ऑफ साइंसेज और नेशनल एकेडमी ऑफ मेडिसिन की एक समिति ने 2017 में मानव जीनोम संपादन को योग्य समर्थन दिया^[173]^[174] जब सुरक्षा और दक्षता की समस्याओं के जवाब मिल चुके हों "लेकिन केवल कड़े झरोखे (निगरानी) के तहत गंभीर स्थितियों के लिए।"^[175]

इतिहास

November 2018

1970 का दशक और उससे पहले

1972 में, फ्रीडमैन और रॉबलिन ने साइंस में "जीन थेरेपी फॉर ह्यूमन जेनेटिक डिसीज?" (मानव आनुवंशिक रोग के लिए जीन थेरेपी?) शीर्षक से एक शोध पत्र लिखा।^[176] रोजर्स (1970) का हवाला देते हुए यह प्रस्ताव रखा गया था कि आनुवंशिक दोषों से पीड़ित लोगों में दोषपूर्ण डीएनए को बदलने के लिए बाहरी अच्छे डीएनए (एक्जोजीनियस गुड डीएनए) का उपयोग किया जाना चाहिए।^[177]

1980 का दशक

1984 में, एक रेट्रोवाइरस वेक्टर प्रणाली तैयार की गई थी जो स्तनधारी गुणसूत्रों (क्रोमोसोम) में बाहरी जीनों को कुशलता से डाल सकती थी।^[178]

1990 का दशक

अमेरिका में पहली स्वीकृत जीन थेरेपी नैदानिक अनुसंधान सितंबर 1990 में, विलियम फ्रेंच एंडरसन (William French Anderson) के निर्देशन में, राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (NIH) में हुआ था।^[179] चार साल की अशांति डेसिल्वा (Ashanti DeSilva) को एक आनुवंशिक दोष के इलाज के लिए उपचार मिला, जिसके कारण वह एडेनोसाइन डिएमिनेज कमी (ADA-SCID) से पीड़ित हो गई थी, जो एक गंभीर प्रतिरक्षा प्रणाली की कमी (severe immune system deficiency) है। रोगी की रक्त कोशिकाओं के दोषपूर्ण जीन को कार्यात्मक संस्करण (functional variant) से बदल दिया गया था। थेरेपी द्वारा अशांति की प्रतिरक्षा प्रणाली को आंशिक रूप से बहाल किया गया था। गायब एंजाइम का उत्पादन अस्थायी रूप से उत्तेजित किया गया था, लेकिन कार्यात्मक जीनों वाली नई कोशिकाएं उत्पन्न नहीं हुई थीं। उसने हर दो महीने में किए जाने वाले नियमित इंजेक्शन के साथ ही एक सामान्य जीवन व्यतीत किया। प्रभाव सफल थे, लेकिन अस्थायी थे।^[180]

कैंसर जीन थेरेपी की शुरुआत 1992/93 में हुई थी (Trojan et al. 1993)।^[181] ग्लीब्लास्टोमा मल्टीफॉर्म (glioblastoma multiforme) जो कि एक घातक मस्तिष्क ट्यूमर है और जिसका परिणाम हमेशा घातक होता है, का उपचार एंटीसेंस IGF-I RNA को व्यक्त करने वाले वेक्टर का उपयोग करके किया गया (NIH प्रोटोकॉल संख्या 1602 द्वारा 24 नवंबर 1993 को नैदानिक परीक्षण स्वीकृत,^[182] और 1994 में FDA द्वारा स्वीकृत)। यह थेरेपी कैंसर इम्यूनोजेन थेरेपी (cancer immunogene therapy) की शुरुआत का भी प्रतिनिधित्व करती है, एक ऐसा उपचार जो IGF-I एंटीसेंस के एंटी-ट्यूमर तंत्र के कारण प्रभावी साबित होता है, जो मजबूत प्रतिरक्षा और एपोप्टोटिक घटनाओं से संबंधित है।

1992 में, क्लाउडियो बोर्डिगनोन (Claudio Bordignon) ने विटा-सालूट सैन राफेले विश्वविद्यालय (Vita-Salute San Raffaele University) में काम करते हुए, आनुवंशिक विकारों (hereditary diseases) को ठीक करने के उद्देश्य से जीनों को पहुंचाने के लिए हेमेटोपिएटिक स्टेम सेल (hematopoietic stem cells) को वैक्टर के रूप में उपयोग करते हुए पहली जीन थेरेपी प्रक्रिया का प्रदर्शन किया।^[183] 2002 में, इस कार्य के परिणामस्वरूप ADA-SCID के लिए पहले सफल जीन थेरेपी उपचार का प्रकाशन हुआ। SCID (गंभीर संयुक्त इम्यूनोडिफीसिएेंसी या "बबल बॉय" रोग) से पीड़ित बच्चों के इलाज के लिए 2000 और 2002 के बीच एक बहु-केंद्र परीक्षण (multi-center trial) की सफलता पर तब सवाल उठाया गया जब परीक्षण के पेरिस केंद्र में इलाज किए गए दस बच्चों में से दो को ल्यूकेमिया जैसी स्थिति हो गई। 2002 में नैदानिक परीक्षणों को अस्थायी रूप से रोक दिया गया था, लेकिन अमेरिका, यूनाइटेड किंगडम, फ्रांस, इटली और जर्मनी में प्रोटोकॉल की विनियामक समीक्षा के बाद उन्हें फिर से शुरू किया गया।^[184]

1993 में, प्रसवपूर्व आनुवंशिक जांच (genetic screening) के बाद एंड्रयू गोबी (Andrew Gobea) का जन्म SCID के साथ हुआ था। स्टेम सेल प्राप्त करने के लिए जन्म के तुरंत बाद उसकी माँ के प्लेसेंटा (placenta) और नाभि रज्जू (umbilical cord) से रक्त निकाला गया था। एडेनोसाइन डिएमिनेज (ADA) को एनकोड करने वाले एलील (allele) को प्राप्त किया गया और एक रेट्रोवायरस में डाला गया। रेट्रोवायरस और स्टेम सेल को मिलाया गया, जिसके बाद वायरस ने स्टेम सेल गुणसूत्रों में जीन को प्रविष्ट कराया। काम करने वाले ADA जीन से युक्त स्टेम सेल एंड्रयू के रक्त में इंजेक्ट किए गए। ADA एंजाइम के इंजेक्शन भी साप्ताहिक रूप से दिए गए थे। चार वर्षों तक स्टेम सेल द्वारा उत्पादित टी सेल (श्वेत रक्त कोशिकाएं) ने ADA जीन का उपयोग करके ADA एंजाइम बनाए। चार साल के बाद और अधिक उपचार की आवश्यकता पड़ी।^[185]

1996 में, लुइजी नार्डिनी (Luigi Naldini) और डिडिएर ट्रोनो (Didier Trono) ने HIV पर आधारित जीन थेरेपी वैक्टर का एक नया वर्ग विकसित किया जो गैर-विभाजित कोशिकाओं को संक्रमित करने में सक्षम है, जिनका तब से नैदानिक और अनुसंधान सेटिंग्स में व्यापक रूप से उपयोग किया गया है, जो लेंटिवाइरल वेक्टर (lentiviral vector) में अग्रणी हैं।^[186]

1999 में जेसी जेलसिंगर (Jesse Gelsinger) की मृत्यु ने अमेरिका में जीन थेरेपी अनुसंधान में बाधा उत्पन्न की।^[187]^[188] परिणामस्वरूप, FDA ने नैतिक और प्रक्रियात्मक प्रथाओं के पुनर्मूल्यांकन तक कई नैदानिक परीक्षणों को निलंबित कर दिया।^[189]

2000 का दशक

एंटीसेंस / ट्रिपल हेलिक्स एंटी-IGF-I दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए एंटीसेंस IGF-I RNA (NIH n˚ 1602)^[182] की संशोधित जीन थेरेपी रणनीति को 2002 में विले जीन थेरेपी नैदानिक परीक्षण - n˚ 635 और 636 द्वारा पंजीकृत किया गया था। इस दृष्टिकोण ने छह अलग-अलग घातक ट्यूमर के उपचार में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं: ग्लीब्लास्टोमा, यकृत, कोलन, प्रोस्टेट, गर्भाशय और अंडाशय के कैंसर (Collaborative NATO Science Programme on Gene Therapy USA, France, Poland n˚ LST 980517 conducted by J. Trojan) (Trojan et al., 2012)। यह एंटी-जीन एंटीसेंस/ट्रिपल हेलिक्स थेरेपी कुशल साबित हुई है, क्योंकि यह अनुवाद (translation) और प्रतिलेखन (transcription) दोनों स्तरों पर IGF-I अभिव्यक्ति को एक साथ रोकने, ट्यूमर-विरोधी प्रतिरक्षा और एपोप्टोटिक घटनाओं को मजबूत करने का कार्य करती है।

2002

सिकल सेल रोग (Sickle cell disease) का इलाज चूहों में किया जा सकता है।^[190] चूहों में—जिनमें मूल रूप से वही दोष होता है जो मानव मामलों का कारण बनता है—भ्रूण हीमोग्लोबिन (HbF) के उत्पादन को प्रेरित करने के लिए एक वायरल वेक्टर का उपयोग किया गया था, जिसका उत्पादन आम तौर पर जन्म के तुरंत बाद बंद हो जाता है। मनुष्यों में, HbF के उत्पादन को उत्तेजित करने के लिए हाइड्रॉक्सीयूरिया (hydroxyurea) का उपयोग सिकल सेल के लक्षणों को अस्थायी रूप से कम करता है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि यह उपचार चिकित्सीय HbF उत्पादन को बढ़ाने का अधिक स्थायी साधन है।^[191]

एक नए जीन थेरेपी दृष्टिकोण ने दोषपूर्ण जीनों से प्राप्त मैसेंजर आरएनए (mRNA) में त्रुटियों को सुधारा। इस तकनीक में थैलेसीमिया, सिस्टिक फाइब्रोसिस और कुछ कैंसर के इलाज की क्षमता है।^[192]

शोधकर्ताओं ने 25 नैनोमीटर व्यास वाले ऐसे liposomes (लाइपोज़ोम) बनाए जो nuclear membrane (केंद्रकीय झिल्ली) के छिद्रों के माध्यम से चिकित्सीय DNA को ले जा सकते हैं।^[193]

2003

2003 में, एक अनुसंधान दल ने पहली बार मस्तिष्क में जीन्स का प्रवेश कराया। उन्होंने polyethylene glycol (पॉलीइथाइलीन ग्लाइकोल) नामक polymer (पॉलिमर) से लेपित liposomes (लाइपोज़ोम) का उपयोग किया, जो वायरल वैक्टर के विपरीत, blood–brain barrier (रक्त-मस्तिष्क अवरोध) को पार करने के लिए पर्याप्त रूप से छोटे होते हैं।^[194]

double-stranded RNA के छोटे टुकड़ों (छोटे, हस्तक्षेप करने वाले RNA या siRNAs) का उपयोग कोशिकाओं द्वारा किसी विशेष क्रम के RNA को क्ष화 (डिक्रेड) करने के लिए किया जाता है। यदि किसी दोषपूर्ण जीन से कॉपी किए गए RNA से मेल खाने के लिए किसी siRNA को डिज़ाइन किया जाता है, तो उस जीन का असामान्य प्रोटीन उत्पाद नहीं बनेगा।^[195]

Gendicine (जेंडिसिन) एक कैंसर जीन थेरेपी है जो एक इंजीनियरेड adenovirus (एडेनोवायरस) का उपयोग करके tumor suppressor (ट्यूमर सप्रेसर) जीन p53 को पहुँचाती है। 2003 में, इसे सिर और गर्दन के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा के उपचार के लिए चीन में अनुमोदित किया गया था।^[32]

2006

मार्च में, शोधकर्ताओं ने एक्स-लिंक्ड chronic granulomatous disease (क्रोनिक ग्रैनुलोमेटस बीमारी) से पीड़ित दो वयस्क रोगियों के उपचार के लिए जीन थेरेपी के सफल उपयोग की घोषणा की, यह एक ऐसी बीमारी है जो myeloid (मायलोइड) कोशिकाओं को प्रभावित करती है और immune system (प्रतिरक्षा प्रणाली) को नुकसान पहुँचाती है। यह अध्ययन यह दिखाने वाला पहला अध्ययन है कि जीन थेरेपी मायलोइड प्रणाली का उपचार कर सकती है।^[196]

मई में, एक टीम ने नवनिर्मित जीन को प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा अस्वीकार किए जाने से रोकने के एक तरीके की रिपोर्ट दी।^[197] अंग प्रत्यारोपण के समान, जीन थेरेपी भी इस समस्या से ग्रस्त रही है। प्रतिरक्षा प्रणाली सामान्यतः नए जीन को बाहरी मानती है और इसे ले जाने वाली कोशिकाओं को अस्वीकार कर देती है। इस शोध में microRNAs के रूप में जाने जाने वाले अणुओं द्वारा विनियमित जीन्स के एक नए खोजे गए नेटवर्क का उपयोग किया गया। इस प्राकृतिक कार्य ने प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं में उनके चिकित्सीय जीन को चुनिंदा रूप से छिपा दिया और इसे खोजे जाने से बचाया। प्रतिरक्षा-कोशिका माइक्रोआरएनए लक्ष्य अनुक्रम वाले जीन से संक्रमित चूहों ने जीन को अस्वीकार नहीं किया।

अगस्त में, वैज्ञानिकों ने कैंसर कोशिकाओं पर हमला करने के लिए आनुवंशिक रूप से पुनः लक्षित किलर टी कोशिकाओं का उपयोग करके दो रोगियों में मेटास्टेटिक melanoma (मेलानोमा) का सफलतापूर्वक उपचार किया।^[198]

नवंबर में, शोधकर्ताओं ने HIV के उपचार के लिए एक जीन-आधारित immunotherapy (इम्यूनोथेरेपी) VRX496 के उपयोग पर रिपोर्ट दी, जो HIV envelope के खिलाफ एक एंटीसेंस जीन को वितरित करने के लिए एक लेंटिवायरल वायरल वेक्टर का उपयोग करता है। एक phase I clinical trial (चरण I клиниकल ट्रायल) में, क्रोनिक HIV संक्रमण से पीड़ित पाँच विषयों का उपचार किया गया, जो कम से कम दो antiretroviral (एंटीरेट्रोवाइरल) उपचारों का जवाब देने में विफल रहे थे। VRX496 के साथ आनुवंशिक रूप से संशोधित autologous CD4 टी कोशिकाओं का एक अकेला अंतःशिरा (इंट्रावेनस) अर्क अच्छी तरह से सहन किया गया था। सभी रोगियों में वायरल लोड स्थिर था या कम हो गया था; पाँच में से चार रोगियों की CD4 टी सेल गिनती स्थिर थी या बढ़ गई थी। सभी पाँच रोगियों में HIV antigens और अन्य pathogens के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया स्थिर थी या बढ़ गई थी। यह अमेरिकी मानव क्लिनिकल परीक्षण में प्रशासित लेंटिवायरल वेक्टर का पहला मूल्यांकन था।^[199]^[200]

2007

मई 2007 में, शोधकर्ताओं ने विरासत में मिलने वाली retinal disease (रेटिनल बीमारी) के लिए पहले जीन थेरेपी परीक्षण की घोषणा की। पहली सर्जरी 2007 की शुरुआत में रॉबर्ट जॉनसन नामक 23 वर्षीय ब्रिटिश पुरुष पर की गई थी।^[201]

2008

Leber's congenital amaurosis (लीबर की जन्मजात अमाउरोसिस) RPE65 जीन में उत्परिवर्तन के कारण होने वाली एक वंशानुगत अंधापन की बीमारी है। बच्चों में एक छोटे से क्लिनिकल ट्रायल के परिणाम अप्रैल में प्रकाशित किए गए थे।^[18] RPE65 ले जाने वाले पुनर्संयोज्य adeno-associated virus (AAV) के वितरण से सकारात्मक परिणाम प्राप्त हुए। मई में, दो अन्य समूहों ने इस स्थिति के उपचार के लिए जीन थेरेपी का उपयोग करके स्वतंत्र क्लिनिकल परीक्षणों में सकारात्मक परिणामों की सूचना दी। तीनों क्लिनिकल परीक्षणों में, रोगियों ने बिना किसी स्पष्ट दुष्प्रभाव के कार्यात्मक दृष्टि (फंक्शनल विजन) प्राप्त की।^[18]^[19]^[20]^[21]

2009

सितंबर में शोधकर्ता गिलहरी बंदरों (squirrel monkeys) को त्रिवर्ण दृष्टि (trichromatic vision) देने में सफल रहे।^[202] नवंबर 2009 में, शोधकर्ताओं ने लेंटीवायरस (lentivirus) वेक्टर का उपयोग करके दो बच्चों में एड्रेनोल्यूकोडystrophy (adrenoleukodystrophy) नामक एक घातक आनुवंशिक विकार (genetic disorder) को रोक दिया, ताकि ABCD1 का एक काम करने वाला संस्करण पहुंचाया जा सके, जो वह जीन है जिसमें विकार के कारण उत्परिवर्तन होता है।^[203]

2010 का दशक

2010

अप्रैल के एक शोध-पत्र में बताया गया कि जीन थेरेपी ने शंकु (cone) फोटो रिसेप्टर्स को लक्षित करके कुत्तों में एकवर्णदृष्टि (achromatopsia) (रंग अंधापन) का इलाज किया। दो कम उम्र के नमूनों में कम से कम 33 महीनों के लिए शंकु कार्य (cone function) और दिन की दृष्टि को बहाल किया गया था। यह थेरेपी वृद्ध कुत्तों के लिए कम प्रभावी थी।^[204]

सितंबर में यह घोषणा की गई कि फ्रांस में बीटा थैलेसीमिया मेजर (beta thalassemia major) से पीड़ित 18 वर्षीय पुरुष मरीज का सफलतापूर्वक इलाज कर लिया गया है।^[205] बीटा थैलेसीमिया मेजर एक आनुवंशिक रक्त रोग है जिसमें बीटा हीमोग्लोबिन अनुपस्थित होता है और मरीज जीवन भर नियमित रक्त आधान (blood transfusions) पर निर्भर रहते हैं।^[206] इस तकनीक में जून 2007 में रोगी से प्राप्त शुद्ध रक्त और मज्जा (marrow) कोशिकाओं में मानव β-ग्लोबिन जीन को transduce करने के लिए एक लेंटीवायरल वेक्टर का उपयोग किया गया था।^[207] रोगी का हीमोग्लोबिन स्तर 9 से 10 g/dL पर स्थिर था। हीमोग्लोबिन का लगभग एक तिहाई हिस्सा वायरल वेक्टर द्वारा लाए गए रूप को शामिल करता था और रक्त आधान की आवश्यकता नहीं थी।^[207]^[208] आगे के नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) की योजना बनाई गई थी।^[209] अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण (Bone marrow transplant) थैलेसीमिया का एकमात्र इलाज है, लेकिन 75% रोगियों को मेल खाने वाला दाता नहीं मिलता है।^[208]

संशोधित एंटीजीन, एंटीसेंस/ट्रिपल हेलिक्स दृष्टिकोण का उपयोग करते हुए कैंसर इम्यूनोजीन थेरेपी को 2010/11 में दक्षिण अमेरिका में ला सबाना विश्वविद्यालय, बोगोटा में पेश किया गया था (नैतिक समिति 14 दिसंबर 2010, संख्या P-004-10)। IGF-I को लक्षित करने वाले जीन डायग्नोस्टिक और जीन थेरेपी के नैतिक पहलू को ध्यान में रखते हुए, IGF-I व्यक्त करने वाले ट्यूमर यानी फेफड़े और एपिडर्मिस के कैंसर का इलाज किया गया (ट्रोजन एट अल. 2016)।^[210]^[211]

2011

2007 और 2008 में, एक व्यक्ति (टिमोथी रे ब्राउन) को डबल-डेल्टा-32 म्यूटेशन के साथ बार-बार रक्तपोषी स्टेम सेल प्रत्यारोपण (hematopoietic stem cell transplantation) (यह भी देखें एलोर्जेनिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण, एलोर्जेनिक अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण, एलोप्रत्यारोपण) द्वारा एचआईवी से ठीक किया गया था, जो CCR5 रिसेप्टर को निष्क्रिय कर देता है। इस इलाज को 2011 में चिकित्सा समुदाय द्वारा स्वीकार किया गया था।^[212] इसके लिए मौजूदा अस्थि मज्जा के पूर्ण क्षरण (ablation) की आवश्यकता थी, जो बहुत दुर्बल करने वाला होता है।^[213]

अगस्त में एक पायलट अध्ययन के तीन विषयों में से दो के बारे में पुष्टि की गई कि वे क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (CLL) से ठीक हो चुके हैं। इस थेरेपी में इस बीमारी से लड़ने के लिए CD19 प्रोटीन को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं पर हमला करने के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित T कोशिकाओं (T cells) का उपयोग किया गया था।^[27] 2013 में, शोधकर्ताओं ने घोषणा की कि 59 में से 26 रोगियों ने पूर्ण छूट (complete remission) प्राप्त कर ली थी और मूल रोगी ट्यूमर-मुक्त रहा था।^[214]

हृदयपेशियों (cardiomyocytes) की मानव HGF प्लास्मिड डीएनए थेरेपी (Human HGF plasmid DNA therapy) की जांच कोरोनरी धमनी रोग (coronary artery disease) के संभावित उपचार के साथ-साथ म्योकार्डियल इंफार्क्शन (myocardial infarction) के बाद हृदय को होने वाली क्षति के उपचार के रूप में की जा रही है।^[215]^[216]

2011 में, Neovasculgen को रूस में peripheral artery disease (परिधीय धमनी रोग) के इलाज के लिए अपनी श्रेणी की पहली जीन-थैरेपी दवा के रूप में पंजीकृत किया गया था, जिसमें critical limb ischemia (गंभीर अंग इस्किमिया) भी शामिल है; यह VEGF को एनकोड करने वाले जीन को पहुंचाती है।^[33] Neovasculogen एक plasmid है जो CMV promoter और VEGF के 165 अमीनो एसिड वाले रूप को एनकोड करता है।^[217]^[218]

2012

FDA ने जुलाई में 10 प्रतिभागियों के लिए अमेरिका में thalassemia मेजर के रोगियों पर चरण I नैदानिक परीक्षणों (Phase I clinical trials) को मंजूरी दी।^[219] इस अध्ययन के 2015 तक जारी रहने की उम्मीद थी।^[209]

जुलाई 2012 में, European Medicines Agency ने यूरोप या संयुक्त राज्य अमेरिका में पहली बार जीन थेरेपी उपचार को मंजूरी देने की सिफारिश की। इस उपचार में lipoprotein lipase deficiency की भरपाई के लिए Alipogene tiparvovec (Glybera) का उपयोग किया गया, जो गंभीर pancreatitis का कारण बन सकता है।^[220] इस सिफारिश का नवंबर 2012 में European Commission द्वारा समर्थन किया गया,^[17]^[34]^[221]^[222] और व्यावसायिक शुरुआत 2014 के अंत में हुई।^[223] 2012 में Alipogene tiparvovec की लागत प्रति उपचार लगभग $1.6 मिलियन होने की उम्मीद थी,^[224] जिसे 2015 में संशोधित करके $1 मिलियन कर दिया गया,^[225] जिससे यह उस समय दुनिया की सबसे महंगी दवा बन गई।^[226] 2016, केवल नैदानिक परीक्षणों में उपचारित रोगियों और एक ऐसे रोगी को यह दवा मिली थी जिसने उपचार के लिए पूरी कीमत चुकाई थी।^[227]

दिसंबर 2012 में, यह बताया गया कि multiple myeloma से पीड़ित 13 में से 10 रोगी, विशेष रूप से कैंसरयुक्त मायेलोमा कोशिकाओं पर मौजूद NY-ESO-1 और LAGE-1 प्रोटीन को लक्षित करने के लिए आनुवंशिक रूप से इंजीनियर T cells से जुड़े उपचार के इंजेक्शन के तीन महीने बाद छूट (remission) में थे या "उसके बहुत करीब थे"।^[29]

2013

मार्च में शोधकर्ताओं ने बताया कि acute lymphocytic leukemia (ALL) से पीड़ित पाँच में से तीन वयस्क विषयों को आनुवंशिक रूप से संशोधित T cells से उपचारित करने के बाद पाँच महीने से दो साल तक छूट (remission) मिली थी, जो उन कोशिकाओं पर आक्रमण करती थीं जिनकी सतह पर CD19 जीन होते हैं, यानी सभी B cell, चाहे वे कैंसरयुक्त हों या नहीं। शोधकर्ताओं का मानना था कि मरीजों की प्रतिरक्षा प्रणाली कुछ महीनों के बाद सामान्य T कोशिकाओं और B कोशिकाओं का निर्माण करेगी। उन्हें अस्थि मज्जा (bone marrow) भी दी गई थी। एक रोगी की बीमारी फिर से उभर आई (relapse) और उसकी मृत्यु हो गई तथा एक अन्य की मृत्यु इस बीमारी से असंबंधित रक्त के थक्के के कारण हो गई।^[28]

त्साहजनक चरण I परीक्षणों के बाद, अप्रैल में शोधकर्ताओं ने घोषणा की कि वे हृदय रोग (heart disease) से निपटने के लिए कई अस्पतालों में 250 रोगियों पर चरण II नैदानिक परीक्षण (CUPID2 और SERCA-LVAD कहे जाने वाले) शुरू कर रहे हैं।^[228] इस थेरेपी को हृदय की मांसपेशियों में मौजूद एक प्रोटीन SERCA2 के स्तर को बढ़ाने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जिससे मांसपेशियों की कार्यप्रणाली में सुधार होता है।^[229] अमेरिकी Food and Drug Administration (FDA) ने परीक्षण और अनुमोदन प्रक्रिया में तेजी लाने के लिए इसे breakthrough therapy का दर्जा दिया।^[230] 2016 में, यह बताया गया कि CUPID 2 परीक्षण से कोई सुधार नहीं पाया गया।^[231]

जुलाई में शोधकर्ताओं ने रिपोर्ट दी कि दो गंभीर आनुवंशिक बीमारियों से पीड़ित छह बच्चों का इलाज एक दोषपूर्ण जीन को बदलने के लिए आंशिक रूप से निष्क्रिय लेंटिव् वायरस (lentivirus) का उपयोग करके किया गया था और 7-32 महीनों के बाद बच्चों में सुधार देखा गया। तीन बच्चों को मेटाक्रोमैटिक ल्यूकोडिस्ट्रोफी (metachromatic leukodystrophy) थी, जिसके कारण बच्चे संज्ञानात्मक और मोटर कौशल खो देते हैं।^[232] दूसरे बच्चों को विस्कोट-एल्ड्रिच सिंड्रोम (Wiskott–Aldrich syndrome) था, जिससे वे संक्रमण, ऑटोइम्यून बीमारियों और कैंसर के प्रति संवेदनशील हो जाते हैं।^[233] विस्कोट-एल्ड्रिच सिंड्रोम से पीड़ित अन्य छह बच्चों पर जीन थेरेपी के साथ फॉलो-अप परीक्षणों के भी आशाजनक परिणाम बताए गए।^[234]^[235]

अक्टूबर में शोधकर्ताओं ने बताया कि एडेनोसिन डिएमिनेस गंभीर संयुक्त इम्यूनोडिफ़िशिएंसी रोग (ADA-SCID) के साथ पैदा हुए दो बच्चों का 18 महीने पहले आनुवंशिक रूप से इंजीनियर स्टेम कोशिकाओं से इलाज किया गया था और उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली पूरी तरह से ठीक होने के संकेत दिखा रही थी। अन्य तीन बच्चे प्रगति कर रहे थे।^[25] 2014 में, ADA-SCID से पीड़ित अन्य 18 बच्चों को जीन थेरेपी से ठीक किया गया।^[236] ADA-SCID बच्चों की कोई कार्यशील प्रतिरक्षा प्रणाली नहीं होती है और उन्हें कभी-कभी "बबल चिल्ड्रन" (bubble children) के रूप में जाना जाता है।^[25]

इसके अलावा अक्टूबर में शोधकर्ताओं ने बताया कि उन्होंने 2011 की शुरुआत में एडेनो-संबद्ध वायरस (adeno-associated virus) का उपयोग करके हीमोफीलिया के छह लोगों का इलाज किया था। दो साल से अधिक समय के बाद सभी छह लोग क्लॉटिंग फैक्टर (clotting factor) का उत्पादन कर रहे थे।^[25]^[237]

2014

जनवरी में शोधकर्ताओं ने बताया कि कोरॉइडरेमिया (choroideremia) के छह रोगियों का इलाज REP1 की एक प्रति के साथ एडेनो-संबद्ध वायरस से किया गया था। छह महीने से दो साल की अवधि में सभी की दृष्टि में सुधार हुआ था।^[67]^[238] 2016 तक, सकारात्मक परिणामों के साथ 32 रोगियों का इलाज किया जा चुका था और शोधकर्ताओं को उम्मीद थी कि उपचार लंबे समय तक टिकेगा।^[22] कोरॉइडरेमिया एक विरासत में मिलने वाली आनुवंशिक आँख की बीमारी है जिसका कोई स्वीकृत उपचार नहीं है, जिससे दृष्टि चली जाती है।

मार्च में शोधकर्ताओं ने बताया कि एचआईवी के खिलाफ सुरक्षा करने के लिए जानी जाने वाली एक दुर्लभ उत्परिवर्तन (CCR5 कमी) के साथ आनुवंशिक रूप से इंजीनियर वायरस के साथ एक परीक्षण में 2009 से 12 एचआईवी रोगियों का इलाज आशाजनक परिणामों के साथ किया गया था।^[239]^[240]

सिकल सेल रोग (sickle cell disease) के लिए जीन थेरेपी के клиниकल परीक्षण 2014 में शुरू किए गए थे।^[241]^[242]

फरवरी में बीटा थैलेसीमिया (beta thalassemia) के उपचार के लिए क्लिनिकल परीक्षण से गुजर रहे एक जीन थेरेपी उपचार लेंटीग्लोबिन BB305 (LentiGlobin BB305) ने कई रोगियों के लिए उस बीमारी के इलाज के लिए आमतौर पर आवश्यक लगातार रक्त आधान (blood transfusions) को छोड़ देने में सक्षम होने के बाद FDA "ब्रेकथ्रू" स्थिति प्राप्त की।^[243]

मार्च में शोधकर्ताओं ने सिमियन एचआईवी/एड्स से संक्रमित बंदरों में एक व्यापक रूप से बेअसर करने वाला एंटीबॉडी (broadly neutralizing antibody) को एनकोड करने वाले एक पुनर्संयोजन जीन (recombinant gene) को पहुंचाया; बंदरों की कोशिकाओं ने एंटीबॉडी का उत्पादन किया, जिसने उन्हें एचआईवी से मुक्त कर दिया। इस तकनीक का नाम जीन ट्रांसफर द्वारा इम्युनोप्रोपाइलैक्सिस (IGT) है। इबोला, मलेरिया, इन्फ्लूएंजा और हेपेटाइटिस के एंटीबॉडी के लिए पशु परीक्षण चल रहे थे।^[244]^[245]

मार्च में, CRISPR के एक आविष्कारक जेनिफर डाउटना (Jennifer Doudna) सहित वैज्ञानिकों ने जर्मलाइन जीन थेरेपी पर विश्वव्यापी रोक लगाने का आग्रह किया, और लिखा कि "वैज्ञानिकों को मनुष्यों में नैदानिक अनुप्रयोग के लिए ढीले अधिकार क्षेत्रों में भी जर्मलाइन जीनोम संशोधन का प्रयास करने से बचना चाहिए" जब तक कि इसके पूर्ण प्रभावों पर "वैज्ञानिक और सरकारी संगठनों के बीच चर्चा नहीं की जाती है"।^[167]^[168]^[169]^[170]

दिसंबर में, दुनिया की प्रमुख अकादमियों के वैज्ञानिकों ने वंशागत मानव जीनोम (human genome) संपादन पर रोक लगाने का आह्वान किया, जिसमें CRISPR-Cas9 तकनीकों से संबंधित संपादन भी शामिल हैं,^[246] लेकिन यह भी कहा कि भ्रूण जीन संपादन सहित बुनियादी शोध जारी रहना चाहिए।^[247]

2015

शोधकर्ताओं ने अपनी बीमारी का कारण बनने वाले उत्परिवर्तन (mutation) को ठीक करने के लिए आनुवंशिक रूप से परिवर्तित अपनी त्वचा कोशिकाओं से विकसित त्वचा ग्राफ्ट का उपयोग करके एपिडर्मोलिसिस बुलोसा (epidermolysis bullosa) से पीड़ित एक लड़के का सफलतापूर्वक इलाज किया।^[248]

नवंबर में, शोधकर्ताओं ने घोषणा की कि उन्होंने कैंसर कोशिकाओं पर हमला करने के लिए TALEN का उपयोग करके आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किए गए दाता टी कोशिकाओं (donor T cells) का उपयोग करने वाले एक प्रयोगात्मक उपचार से एक बच्ची, लैला रिचर्ड्स (Layla Richards) का इलाज किया था। उपचार के एक साल बाद वह अभी भी अपने कैंसर (अत्यधिक आक्रामक प्रकार के एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया [ALL]) से मुक्त थी।^[249] अत्यधिक आक्रामक ALL वाले बच्चों का पूर्वानुमान (prognosis) सामान्यतः बहुत खराब होता है और उपचार से पहले लैला की बीमारी को असाध्य माना गया था।^[250]^[251]

2016

अप्रैल में यूरोपीय औषधि एजेंसी (European Medicines Agency) की मानव उपयोग के लिए औषधीय उत्पादों की समिति (Committee for Medicinal Products for Human Use) ने स्ट्रिमवेलिस (Strimvelis) नामक जीन थेरेपी उपचार का समर्थन किया^[252]^[253] और जून में यूरोपीय आयोग ने इसे मंजूरी दे दी।^[254] यह उन बच्चों का इलाज करता है जो एडेनोसिन डिएमिनेज कमी (adenosine deaminase deficiency) के साथ पैदा होते हैं और जिनका कोई कार्यशील प्रतिरक्षा तंत्र (immune system) नहीं होता है। यूरोप में स्वीकृत होने वाला यह दूसरा जीन थेरेपी उपचार था।^[255]

अक्टूबर में, चीनी वैज्ञानिकों ने बताया कि उन्होंने फेफड़े के कैंसर से पीड़ित 10 वयस्क रोगियों की टी कोशिकाओं को आनुवंशिक रूप से संशोधित करने और कैंसर कोशिकाओं पर हमला करने के लिए संशोधित टी कोशिकाओं को उनके शरीर में वापस इंजेक्ट करने का एक परीक्षण शुरू किया था। CRISPR-Cas9 का उपयोग करके टी कोशिकाओं से PD-1 प्रोटीन (जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को रोकता या धीमा करता है) को हटा दिया गया था।^[256]^[257]

फेफड़ों के संक्रमण से पीड़ित सिस्टिक फाइब्रोसिस के रोगियों का इलाज करने के लिए फेफड़ों में सूंघे जाने वाले धुंध (mist) के रूप में टॉपिकल सिस्टिक फाइब्रोसिस ट्रांसमेम्ब्रेन कंडक्टेंस रेगुलेटर (CFTR) जीन थेरेपी पर चार परीक्षणों के डेटा को देखने वाली 2016 की एक कोक्रेन व्यवस्थित समीक्षा (Cochrane systematic review) इसके नैदानिक उपयोग का समर्थन नहीं करती है। चारों परीक्षणों में से एक ने कमज़ोर साक्ष्य पाया कि लिपोसोम-आधारित CFTR जीन ट्रांसफर थेरेपी CF वाले लोगों के लिए एक छोटा श्वसन सुधार ला सकती है। यह कमज़ोर साक्ष्य नियमित CFTR जीन थेरेपी के लिए नैदानिक सिफ़ारिश करने के लिए पर्याप्त नहीं है।^[258]

2017

फरवरी में काइट फार्मा (Kite Pharma) ने उन्नत नॉन-हॉजकिन लिंफोमा (non-Hodgkin lymphoma) से पीड़ित लगभग सौ लोगों में CAR-T कोशिकाओं के एक नैदानिक परीक्षण के परिणामों की घोषणा की।^[259]

मार्च में, फ्रांसीसी वैज्ञानिकों ने सिकल सेल रोग (sickle cell disease) के इलाज के लिए जीन थेरेपी के नैदानिक अनुसंधान पर रिपोर्ट दी।^[260]

अगस्त में, FDA ने तीव्र लिम्फब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए टिसोजेनलेक्लुसेल को मंजूरी दी।^[261] टिसोजेनलेक्लुसेल, बी-सेल तीव्र लिम्फब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए एक एडाप्टिव सेल ट्रांसफर थेरेपी है; इसमें कैंसर से पीड़ित व्यक्ति से T कोशिकाएं निकाली जाती हैं, कैंसर पर प्रतिक्रिया करने वाला एक विशिष्ट टी-सेल रिसेप्टर (एक काइमेरिक T सेल रिसेप्टर, या "CAR-T") बनाने के लिए उन्हें जीन-इंजीनियर किया जाता है, और वापस उस व्यक्ति में प्रशासित किया जाता है। T कोशिकाओं को CD19 नामक एक प्रोटीन को लक्षित करने के लिए इंजीनियर किया जाता है जो B कोशिकाओं पर आम है। संयुक्त राज्य अमेरिका में स्वीकृत होने वाली यह जीन थेरेपी का पहला रूप है। अक्टूबर में, नॉन-हॉजकिन लिंफोमा के लिए एक्सिकाबटाजीन सिलोलेउसेल नामक एक समान थेरेपी को मंजूरी दी गई थी।^[262]

अक्टूबर में, बायोफिजिस्ट और बायohacker जोसिया ज़ाइनर ने स्व-प्रशासित थेरेपी के रूप में सबसे पहले इन-विवो (शरीर के भीतर) मानव जीनोम संपादन करने का दावा किया।^[263]^[264]

13 नवंबर को, रिचमंड, कैलिफोर्निया में स्थित सैंगामो थेरेप्यूटिक्स के साथ काम करने वाले चिकित्सा वैज्ञानिकों ने पहली बार शरीर के अंदर की जाने वाली ह्यूमन जीन एडिटिंग थेरेपी की घोषणा की।^[265]^[266] हंटर सिंड्रोम का कारण बनने वाले दोषपूर्ण जीन के स्वस्थ संस्करण को स्थायी रूप से सम्मिलित करने के लिए डिज़ाइन किया गया यह उपचार, 44 वर्षीय ब्रायन माड्यूक्स को दिया गया था और यह मानव शरीर के अंदर DNA को स्थायी रूप से संपादित करने के लिए दुनिया के पहले अध्ययन का हिस्सा है।^[267] जीन प्रविष्टि की सफलता की पुष्टि बाद में की गई थी।^[268]^[269] जिंक फिंगर न्यूक्लियस (ZFN) का उपयोग करके जीन संपादन से जुड़े सैंगामो के клиниिकल परीक्षण जारी हैं।^[270]

दिसंबर में, नौ हीमोफीलिया A रोगियों के इलाज के लिए रक्त का थक्का जमाने वाले फैक्टर VIII के साथ एक एडेनो-संबंधित वायरस के उपयोग के परिणाम प्रकाशित किए गए थे। उच्च खुराक वाली खुराक पर सात रोगियों में से छह ने रक्त का थक्का जमाने वाले VIII के स्तर को सामान्य स्तर तक बढ़ा दिया। कम और मध्यम खुराक के नियमों का रोगी के रक्त के थक्के के स्तर पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा।^[271]^[272]

दिसंबर में, FDA ने लेबर की जन्मजात अमाउरोसिस के कारण होने वाले अंधेपन के उपचार के लिए पहली इन विवो (शरीर के भीतर) जीन थेरेपी, वोर्टिजीन नेपारवोवेक को मंजूरी दी।^[273] इस उपचार की कीमत दोनों आँखों के लिए 850,000 है।^[274]^[275]

2019

मई में, FDA ने दो साल से कम उम्र के बच्चों में स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी के इलाज के लिए ओनासेमोजेन एबेपारवोवेक (Zolgensma) को मंजूरी दी। Zolgensma की सूची मूल्य प्रति खुराक 2.125 million निर्धारित की गई थी, जिससे यह अब तक की सबसे महंगी दवा बन गई।^[276]

मई में, EMA ने बारह वर्ष और उससे अधिक आयु के लोगों के लिए बीटा थैलेसीमिया के इलाज के लिए बेटिबेग्लोजीन औटोटेमसेल (Zynteglo) को मंजूरी दी।^[277]^[278]

जुलाई में, Allergan और Editas Medicine ने लेबर कॉन्जेनाइटल अमोरोसिस 10 के उपचार के लिए AGN-151587 के चरण I/II के नैदानिक परीक्षण (क्लीनिकल ट्रायल) की घोषणा की।^[279] यह CRISPR-आधारित जीव के भीतर (in vivo) मानव जीन संपादन थेरेपी के पहले अध्ययनों में से एक है, जिसमें संपादन की प्रक्रिया मानव शरीर के भीतर होती है।^[280] CRISPR-Cas प्रणाली के पहले इंजेक्शन की पुष्टि मार्च 2020 में की गई थी।^[281]

Exagamglogene autotemcel, जो कि एक CRISPR-आधारित मानव जीन संपादन थेरेपी है, का उपयोग नैदानिक परीक्षणों में सिकल सेल और थैलेसीमिया के लिए किया गया था।^[282]

2020 का दशक

2020

मई में, ओनासेम्नोजीन एबेपारवोवेक (Zolgensma) को यूरोपीय संघ द्वारा उन लोगों में स्पाइनल मस्कुलर एट्रोफी के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया था जिनमें या तो SMA टाइप 1 के नैदानिक लक्षण हैं या जिनके पास शरीर के वजन या उम्र की परवाह किए बिना SMN2 जीन की तीन से अधिक प्रतियां नहीं हैं।^[283]

अगस्त में, Audentes Therapeutics ने बताया कि AAV8-आधारित जीन थेरेपी उपचार AT132 के नैदानिक परीक्षण में भाग लेने वाले एक्स-लिंक्ड मायोट्यूबलर मायोपैथी से पीड़ित 17 में से तीन बच्चों की मृत्यु हो गई है। यह सुझाव दिया गया था कि यह उपचार, जिसकी खुराक शरीर के वजन पर आधारित होती है, भारी मरीजों पर असमान रूप से विषैला प्रभाव डालती है, क्योंकि जान गंवाने वाले तीनों मरीज अन्य लोगों की तुलना में भारी थे।^[284]^[285] इस परीक्षण को चिकित्सकीय रूप से रोक दिया गया है।^[286]

15 अक्टूबर को, European Medicines Agency (EMA) की Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ने एक सकारात्मक राय अपनाई, जिसमें औषधीय उत्पाद Libmeldy (ऑटोलॉगस CD34+ सेल संवर्धित आबादी जिसमें हेमाटोपोएटिक स्टेम और प्रोजेनिटर कोशिकाएं शामिल हैं, जिन्हें मानव एरिलीटरसल्फेटेज़ ए जीन को एनकोड करने वाले लेंटिवायरल वेक्टर का उपयोग करके एक्स विवो में transduced किया गया है) के लिए विपणन प्राधिकरण प्रदान करने की सिफारिश की गई, जो मेटाक्रोमैटिक ल्यूकोडाइस्ट्रोफी (MLD) के "लेट इन्फेंटाइल" (LI) या "अर्ली जुवेनाइल" (EJ) रूपों से पीड़ित बच्चों के इलाज के लिए एक जीन थेरेपी है।^[287] Libmeldy का सक्रिय पदार्थ बच्चे की अपनी स्टेम कोशिकाओं से मिलकर बनता है जिन्हें ARSA जीन की कार्यशील प्रतियों को शामिल करने के लिए संशोधित किया गया है।^[287] जब संशोधित कोशिकाओं को एक बार के अफ़्यूज़न (infusion) के रूप में वापस रोगी में इंजेक्ट किया जाता है, तो इन कोशिकाओं से ARSA एंजाइम का उत्पादन शुरू होने की उम्मीद की जाती है जो रोगी के शरीर की तंत्रिका कोशिकाओं और अन्य कोशिकाओं में सल्फेटाइड्स के संचय को तोड़ता है।^[288] Libmeldy को दिसंबर 2020 में ईयू (EU) में चिकित्सा उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था।^[289]

15 अक्टूबर को, एक फ्रांसीसी जैव प्रौद्योगिकी कंपनी Lysogene ने एक ऐसे मरीज की मृत्यु की सूचना दी, जिसे LYS-SAF302 प्राप्त हुआ था, जो म्यूकोपोलीसैकराइडोसिस टाइप IIIA (सैनफिलीपो सिंड्रोम टाइप A) के लिए एक प्रायोगिक जीन थेरेपी उपचार है।^[290]

2021

मई में, 50 बच्चों में ADA-SCID के उपचार में HIV के एक परिवर्तित संस्करण को लेंटिवाइरस वेक्टर (lentivirus vector) के रूप में उपयोग करने वाली एक नई विधि की सूचना दी गई, जिससे उनमें से 48 बच्चों में सकारात्मक परिणाम प्राप्त हुए;^[291]^[292]^[293] इस विधि के SCID के पिछले अध्ययनों में सामान्यतः उपयोग किए जाने वाले रेट्रोवाइरस वेक्टर्स (retroviruses vectors) की तुलना में अधिक सुरक्षित होने की उम्मीद है, जहां आमतौर पर leukemia का विकास देखा जाता था^[294] और इसे पहले ही 2019 में X-SCID वाले छोटे समूह में उपयोग किया जा चुका था।^[295]^[296]^[297]^[298]

जून में ट्रैंस्टाइरिटिन एमाइलॉइडोसिस (transthyretin amyloidosis) से पीड़ित छह मरीजों पर एक नैदानिक परीक्षण (clinical trial) में यकृत कोशिकाओं में CRISPR-आधारित TTR जीन के निष्क्रियकरण के माध्यम से सीरम में दुमड़े हुए (misfolded) ट्रैंस्टाइरिटिन (TTR) प्रोटीन की सांद्रता में कमी की सूचना मिली, जिसमें निम्न और उच्च खुराक वाले समूहों के बीच औसतन 52% और 87% की कमी देखी गई। यह कोशिकाओं को रोगी से बाहर निकाले बिना, उनमें संपादन (edit) करने और बाद में उन्हें वापस संचारित (reinfuse) किए बिना विवो (in vivo) में किया गया था।^[299]^[300]^[301]

जुलाई में एक छोटे जीन थेरेपी फेज I (phase I) अध्ययन के परिणाम प्रकाशित हुए, जिसमें aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency (AADC की कमी) से प्रभावित 4 से 9 वर्ष की आयु के सात रोगियों में डोपामाइन की बहाली (dopamine restoration) का अवलोकन दर्ज किया गया।^[302]^[303]^[304]

2022

फरवरी में, टे-सैक्स रोग के लिए पहली बार जीन थेरेपी की घोषणा की गई, यह मस्तिष्क की उन कोशिकाओं पर HEXA जीन के लिए सही निर्देश पहुंचाने हेतु एडेनो-संबद्ध वायरस (adeno-associated virus) का उपयोग करती है जो इस बीमारी का कारण बनता है। बीमारी के प्राकृतिक दौर की तुलना में सुधार प्रदर्शित करने वाले और किसी भी वेक्टर-संबंधी प्रतिकूल घटनाओं से रहित एक दयालु परीक्षण (compassionate trial) में केवल दो बच्चे शामिल थे।^[305]^[306]^[307]

मई में, eladocagene exuparvovec को यूरोपीय आयोग द्वारा अनुमोदन के लिए अनुशंसित किया गया है।^[308]^[309]

जुलाई में हीमोफीलिया बी (haemophilia B) के लिए एक जीन थेरेपी उम्मीदवार FLT180 के परिणामों की घोषणा की गई थी, यह क्लॉटिंग फैक्टर IX (FIX) प्रोटीन को पुनर्स्थापित करने के लिए एक एडेनो-संबंधित वायरस (AAV) का उपयोग करता है, थेरेपी की कम खुराक के साथ प्रोटीन के सामान्य स्तर देखे गए थे, लेकिन वेक्टर से संबंधित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के जोखिम को कम करने के लिए इम्यूनोसप्रेशन (immunosuppression) आवश्यक था।^[310]^[311]^[312]

दिसंबर में, टी-सेल एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया से पीड़ित 13 वर्षीय लड़की का ग्रेट ओरमंड स्ट्रीट हॉस्पिटल (GOSH) में इस उद्देश्य के लिए चिकित्सीय जीन संपादन के पहले प्रलेखित उपयोग में सफलतापूर्वक इलाज किया गया, जो छह महीने के प्रायोगिक उपचार से गुजरी थी, जहाँ अन्य उपचारों के सभी प्रयास विफल हो गए थे। इस प्रक्रिया में पहले उसे ल्यूकेमिया से मुक्त करने के लिए कैंसरकारी टी-कोशिकाओं को नष्ट करने हेतु एक स्वस्थ टी-कोशिका को पुन: प्रोग्राम करना शामिल था, और फिर स्वस्थ प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उपयोग करके उसकी प्रतिरक्षा प्रणाली का पुनर्निर्माण करना था।^[313] GOSH टीम ने बेस एडिटिंग (BASE editing) का उपयोग किया था और पहले 2015 में TALENs का उपयोग करके एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के एक मामले का इलाज किया था।^[251]

2023

मई 2023 में, FDA ने डystrophic epidermolysis bullosa (DEB) से पीड़ित लोगों में घावों के उपचार के लिए बेरेमाजीन गेपरपवेक (beremagene geperpavec) को मंजूरी दी, जिसे एक सामयिक जेल के रूप में लगाया जाता है जो हर्पीस-सिम्पलेक्स वायरस टाइप 1 (HSV-1) वेक्टर प्रदान करता है जो कोलेजन टाइप VII अल्फा 1 श्रृंखला (COL7A1) जीन को एनकोड करता है जो DEB से प्रभावित लोगों में खराब तरीके से काम करता है। एक परीक्षण में पाया गया कि Vyjuvek से उपचारित 24 सप्ताह के घाव 65% तक पूरी तरह से बंद हो गए, जबकि प्लेसबो से उपचारित घाव केवल 26% बंद हुए थे।^[101] व्यापक फफोले के कारण दृष्टि हानि से पीड़ित DEB रोगी के लिए आँखों की बूँदों (eyedrop) के रूप में इसके उपयोग की भी अच्छे परिणामों के साथ रिपोर्ट दी गई है।^[314]

जून 2023 में, FDA ने डचेन मस्कुलर डिस्टrofी (DMD) के लिए केवल 4 से 5 वर्ष के लड़कों हेतु एलेविडिस (Elevidys) को त्वरित अनुमोदन (accelerated approval) दिया क्योंकि उन्हें इस थेरेपी से लाभ होने की अधिक संभावना है जिसमें एक वायरस (AAV rh74 वेक्टर) का एक बार का इंट्रावेनस इन्फ्यूजन (intravenous infusion) शामिल है जो इस बीमारी में उत्परिवर्तित पाए जाने वाले सामान्य डिस्टर्फिन (427 kDa) के स्थान पर कार्य करने के लिए एक काम करने वाला "माइक्रोडिस्टर्फिन" जीन (138 kDa) पहुंचाता है।^[106]

जुलाई 2023 में, यह बताया गया कि प्रत्यक्ष प्रवाह (direct current) के माध्यम से आनुवंशिक अभिव्यक्तियों को प्रभावित करने के लिए एक नई विधि विकसित की गई है।^[315]

दिसंबर 2023 में, सिकल सेल रोग के लिए दो जीन थेरेपी स्वीकृत की गईं, एक्सागाम्लोगीन ऑटोतेमसेल^[109] और लोवोटिबेग्लोगीन ऑटोतेमसेल।^[112]

2024

नवंबर 2024 में, FDA ने एरोमैटिक L-एमिनो एसिड डिकार्बॉक्सीलेज डिफिशिएंसी के लिए मस्तिष्क-प्रत्यक्ष जीन थेरेपी, इलाडोकैजीन एक्सुपारवोवेक-tneq (केबिलीडी, PTC Therapeutics) को त्वरित अनुमोदन प्रदान किया।^[316] यह एक काम करने वाले डोपा डिकार्बॉक्सीलेज (DDC) जीन को सीधे पुटामेन (putamen) में पहुँचाने के लिए पुनर्संयोजन एडेनो-संबंधित वायरस सीरोटाइप 2 (rAAV2) का उपयोग करता है, जिससे AADC एंजाइम बढ़ता है और डोपामाइन का उत्पादन पुनर्स्थापित होता है। इसे स्टीरियोटैक्सिक सर्जिकल प्रक्रिया के माध्यम से प्रशासित किया जाता है।^[107]