कोरिप्रेसर

From LTRC

आनुवंशिकी (genetics) और आणविक जीवविज्ञान (molecular biology) में, एक कोरिप्रेसर (corepressor) एक ऐसा अणु है जो जीन की अभिव्यक्ति को रोकता (repress) है।[1] प्रोकैरियोट (prokaryotes) में, कोरिप्रेसर छोटे अणु (small molecules) होते हैं, जबकि यूकैरियोट (eukaryotes) में, कोरिप्रेसर प्रोटीन होते हैं। एक कोरिप्रेसर सीधे DNA से नहीं जुड़ता है, बल्कि रिप्रेसर (repressors) से जुड़कर अप्रत्यक्ष रूप से जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है।

एक कोरिप्रेसर एक रिप्रेसर ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर (transcription factor) से जुड़कर और उसे सक्रिय करके जीन की अभिव्यक्ति को कम (downregulate) या रोकता है। इसके बाद रिप्रेसर जीन के ऑपरेटर अनुक्रम (DNA का वह खंड जिससे ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करने के लिए जुड़ता है) से जुड़ जाता है, जिससे उस जीन का ट्रांसक्रिप्शन (प्रतिलेखन) अवरुद्ध हो जाता है।

DNA पर कोरिप्रेसर ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर कॉम्प्लेक्स

कार्य

प्रोकैरियोट

प्रोकैरियोट में, कोरिप्रेसर शब्द का उपयोग रिप्रेसर प्रोटीन के सक्रिय करने वाले लिगैंड को दर्शाने के लिए किया जाता है। उदाहरण के लिए, ई. कोलाई का ट्रिप्टोफैन रिप्रेसर (TrpR) केवल तभी DNA से जुड़ने और trp ऑपेरॉन के ट्रांसक्रिप्शन को रोकने में सक्षम होता है जब इसका कोरिप्रेसर ट्रिप्टोफैन इससे जुड़ा होता है। ट्रिप्टोफैन की अनुपस्थिति में TrpR को एपोरिप्रेसर (aporepressor) कहा जाता है और यह जीन ट्रांसक्रिप्शन को रोकने में निष्क्रिय होता है।[2] Trp ऑपेरॉन उन एंजाइमों को एनकोड करता है जो ट्रिप्टोफैन के संश्लेषण के लिए जिम्मेदार होते हैं। इसलिए TrpR एक नकारात्मक फीडबैक तंत्र प्रदान करता है जो ट्रिप्टोफैन के जैवसंश्लेषण (biosynthesis) को नियंत्रित करता है।

संक्षेप में, ट्रिप्टोफैन अपने स्वयं के जैवसंश्लेषण के लिए एक कोरिप्रेसर के रूप में कार्य करता है।[3]

यूकैरियोट

यूकैरियोट में, कोरिप्रेसर एक ऐसा प्रोटीन है जो ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर से जुड़ता है।[4] कोरिप्रेसर की अनुपस्थिति में और कोएक्टिवेटर (coactivators) की उपस्थिति में, ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं। कोएक्टिवेटर और कोरिप्रेसर ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर पर समान बाइंडिंग साइटों के लिए प्रतिस्पर्धा करते हैं। एक दूसरा तंत्र जिसके द्वारा कोरिप्रेसर ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर/DNA कॉम्प्लेक्स से जुड़ने पर ट्रांसक्रिप्शनल दीक्षा (initiation) को रोक सकते हैं, वह हिस्टोन डीएसेटाइलेज (histone deacetylase) को भर्ती करना है, जो लाइसिन अवशेषों से एसिटाइल समूहों को हटाने के लिए उत्प्रेरित (catalyze) करते हैं। यह हिस्टोन पर सकारात्मक आवेश को बढ़ाता है जो सकारात्मक रूप से आवेशित हिस्टोन और नकारात्मक रूप से आवेशित DNA के बीच इलेक्ट्रोस्टैटिक आकर्षण को मजबूत करता है, जिससे DNA ट्रांसक्रिप्शन के लिए कम सुलभ हो जाता है।

मनुष्यों में, कई दर्जन से लेकर कई सौ कोरिप्रेसर ज्ञात हैं, जो इस बात पर निर्भर करता है कि किसी प्रोटीन को कोरिप्रेसर के रूप में वर्गीकृत करने के लिए विश्वास का स्तर क्या है।[5]

कोरिप्रेसर के उदाहरण

NCoR

NCoR (न्यूक्लियर रिसेप्टर को-रिप्रेसर) सीधे न्यूक्लियर रिसेप्टर्स के D और E डोमेन से जुड़ता है और उनकी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को रोकता है।[6] क्लास I हिस्टोन डीएसेटाइलेज को SIN3 के माध्यम से NCoR द्वारा भर्ती किया जाता है, और NCoR सीधे क्लास II हिस्टोन डीएसेटाइलेज से जुड़ता है।

रेटिनोइड और थायराइड-हार्मोन रिसेप्टर के लिए साइलेंसिंग मध्यस्थ

SMRT (रेटिनोइक एसिड और थायराइड हार्मोन रिसेप्टर का साइलेंसिंग मध्यस्थ), जिसे NCoR2 के रूप में भी जाना जाता है, एक वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड SRC-1 (स्टेरॉयड रिसेप्टर कोएक्टिवेटर-1) है।[6] यह क्रमशः MAPKKK (माइटोजेन एक्टिवेटेड प्रोटीन काइनेज काइनेज काइनेज) और केसीन काइनेज 2 फॉस्फोराइलेशन द्वारा नकारात्मक और सकारात्मक रूप से प्रभावित होता है। SMRT के दो प्रमुख तंत्र हैं: पहला, NCoR के समान, SMRT भी SIN3 के माध्यम से क्लास I हिस्टोन डीएसेटाइलेज को भर्ती करता है और सीधे क्लास II हिस्टोन डीएसेटाइलेज से जुड़ता है। दूसरा, यह सामान्य ट्रांसक्रिप्शनल मशीनरी के घटकों, जैसे ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर II B, से जुड़ता है और उन्हें अलग कर देता है।

जैविक प्रक्रियाओं में भूमिका

कोरिप्रेसर विभिन्न सक्रियण और निष्क्रियण अवस्थाओं के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शन को नियंत्रित करने के लिए जाने जाते हैं।[7]

NCoR और SMRT लिगैंड के जुड़ने के बाद सक्रिय होकर ट्रांसक्रिप्शन को नियंत्रित करने के लिए एक कोरिप्रेसर कॉम्प्लेक्स के रूप में कार्य करते हैं।[7] NCoR के नॉकआउट के परिणामस्वरूप भ्रूण की मृत्यु हो गई, जो एरिथ्रोसाइटिक, थाइमिक और तंत्रिका तंत्र के विकास में इसके महत्व को दर्शाता है।

कुछ कोरिप्रेसर में उत्परिवर्तन (mutations) संकेतों के अव्यवस्था का कारण बन सकते हैं।[8] SMRT हृदय की मांसपेशियों के विकास में योगदान देता है, और कॉम्प्लेक्स के नॉकआउट के परिणामस्वरूप कम विकसित मांसपेशियां और अनुचित विकास होता है।

NCoR को सूजन और मैक्रोफेज सक्रियण जैसी प्रक्रियाओं में एक महत्वपूर्ण चेकपॉइंट भी पाया गया है।[9]

हालिया सबूत ऊर्जा होमोस्टैसिस के चयापचय विनियमन में कोरिप्रेसर RIP140 की भूमिका का भी सुझाव देते हैं।[10]

नैदानिक महत्व

रोग

चूंकि कोरिप्रेसर जीन अभिव्यक्ति की एक विस्तृत श्रृंखला में भाग लेते हैं और उसे नियंत्रित करते हैं, इसलिए यह आश्चर्य की बात नहीं है कि असामान्य कोरिप्रेसर गतिविधियां बीमारियों का कारण बन सकती हैं।[11]

एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (AML) एक अत्यधिक घातक रक्त कैंसर है जो अनियंत्रित माइलॉयड कोशिका वृद्धि की विशेषता है।[12] दो समरूप कोरिप्रेसर जीन, BCOR (BCL6 कोरिप्रेसर) और BCORL1, AML रोगियों में बार-बार उत्परिवर्तित पाए जाते हैं। BCOR कई ट्रांसक्रिप्शन कारकों के साथ काम करता है और भ्रूण के विकास में महत्वपूर्ण नियामक भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है। नैदानिक परिणामों ने AML रोगियों के एक अनिर्वाचित समूह के ~4% में, और उन रोगियों के एक उपसमूह में ~17% में BCOR दैहिक उत्परिवर्तन का पता लगाया, जिनमें ज्ञात AML-उत्प्रेरण उत्परिवर्तन की कमी है। इसी तरह, BCORL1 एक कोरिप्रेसर है जो सेलुलर प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है, और इसे परीक्षण किए गए AML रोगियों के ~6% में उत्परिवर्तित पाया गया था। ये अध्ययन कोरिप्रेसर उत्परिवर्तन और AML के बीच एक मजबूत संबंध की ओर इशारा करते हैं। आगे का कोरिप्रेसर अनुसंधान AML और अन्य बीमारियों के लिए संभावित चिकित्सीय लक्ष्य प्रकट कर सकता है।

चिकित्सीय क्षमता

को-रिप्रेसर (Corepressors) रोगों की एक विस्तृत श्रृंखला को लक्षित करने के लिए दवाओं के कई संभावित मार्ग प्रस्तुत करते हैं।[13]

BCL6 का अपरेगुलेशन (upregulation) डिफ्यूज लार्ज बी-सेल लिम्फोमा (DLBCLs),[14] कोलोरेक्टल कैंसर, और फेफड़ों के कैंसर जैसे कैंसर में देखा जाता है। BCL-6 corepressor, SMRT, NCoR, और अन्य को-रिप्रेसर BCL6 के साथ परस्पर क्रिया करने और प्रतिलेखनात्मक रूप से (transcriptionally) उसे दबाने में सक्षम हैं। छोटे-अणु वाले यौगिक (Small-molecule compounds), जैसे कि सिंथेटिक पेप्टाइड जो BCL6 और को-रिप्रेसर इंटरैक्शन को लक्षित करते हैं, साथ ही अन्य प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन अवरोधक, कैंसर कोशिकाओं को प्रभावी ढंग से मारने के लिए दिखाए गए हैं।

सक्रिय लिवर एक्स रिसेप्टर (LXR) रुमेटॉइड अर्थराइटिस (गठिया) में सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को दबाने के लिए को-रिप्रेसर के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है, जो GW3965 जैसे LXR एगोनिस्ट को एक संभावित चिकित्सीय रणनीति बनाता है।[15] अर्सोडियोक्सीकोलिक एसिड (UDCA), को-रिप्रेसर CREBZF (स्मॉल हेटेरोडाइमर पार्टनर इंटरैक्टिंग ल्यूसीन जिपर प्रोटीन, SMILE) को अपरेगुलेट करके, IL-17 की अभिव्यक्ति को रोकता है, जो एक inflammatory cytokine है, और Th17 cells को दबाता है, जो दोनों रुमेटॉइड अर्थराइटिस में शामिल हैं। मनुष्यों में यह प्रभाव खुराक पर निर्भर है, और UDCA को रुमेटॉइड अर्थराइटिस चिकित्सा का एक और संभावित एजेंट माना जाता है।

संदर्भ

  1. ↑ (2001). Transcriptional Corepressors: Mediators of Eukaryotic Gene Repression. 254. Springer Berlin Heidelberg. ISBN 978-3-642-08709-7. doi:10.1007/978-3-662-10595-5.
  2. ↑ (December 1996). "NMR studies of the Escherichia coli Trp repressor.trpRs operator complex". Eur. J. Biochem.. 242 (3) 567–75. doi:10.1111/j.1432-1033.1996.0567r.x.
  3. ↑ (2010). "Microbiology: An Evolving Science". W. W. Norton & Company. ISBN 978-0-393-93447-2.
  4. ↑ Jenster G. (August 1998). "Coactivators and corepressors as mediators of nuclear receptor function: an update". Mol. Cell. Endocrinol.. 143 (1–2) 1–7. doi:10.1016/S0303-7207(98)00145-2.
  5. ↑ (January 2011). "TcoF-DB: dragon database for human transcription co-factors and transcription factor interacting proteins". Nucleic Acids Res.. 39 (Database issue) D106–10. doi:10.1093/nar/gkq945.
  6. ↑ 6.0 6.1 Bolander, Franklyn F.. (2004). Molecular Endocrinology. 387–443. Elsevier. ISBN 978-0-12-111232-5. doi:10.1016/b978-012111232-5/50013-0.
  7. ↑ 7.0 7.1 Rosenfeld, M. G.. (2006-06-01). "Sensors and signals: a coactivator/corepressor/epigenetic code for integrating signal-dependent programs of transcriptional response". Genes & Development. 20 (11) 1405–1428. doi:10.1101/gad.1424806.
  8. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named :1
  9. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named :3
  10. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named :2
  11. ↑ Privalsky, Martin L.. (March 2004). The Role of Corepressors in Transcriptional Regulation by Nuclear Hormone Receptors. Annual Review of Physiology. 66 (1) 315–360. doi:10.1146/annurev.physiol.66.032802.155556.
  12. ↑ (2011-12-30). "The corepressors BCOR and BCORL1: two novel players in acute myeloid leukemia". Haematologica. 97 (1) 3–5. doi:10.3324/haematol.2011.057901.
  13. ↑ (June 2012). "Targeting transcription factor corepressors in tumor cells". Cellular and Molecular Life Sciences. 69 (11) 1745–1753. doi:10.1007/s00018-012-0986-5.
  14. ↑ (April 2010). "A Small-Molecule Inhibitor of BCL6 Kills DLBCL Cells In Vitro and In Vivo". Cancer Cell. 17 (4) 400–411. doi:10.1016/j.ccr.2009.12.050.
  15. ↑ (2010-02-15). "GPS2-dependent corepressor/SUMO pathways govern anti-inflammatory actions of LRH-1 and LXR in the hepatic acute phase response". Genes & Development. 24 (4) 381–395. doi:10.1101/gad.545110.

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “Corepressor” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Corepressor यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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