एप्रोटिनिन

From LTRC
Drug
Verifiedfields changed
Verifiedrevid 477350259
Iupac name एप्रोटिनिन
Width 181
Pregnancy category X
Legal uk POM
Legal status केवल डॉक्टर की पर्ची पर (Rx-only)
Dependency liability कोई नहीं
Routes of administration अंतःशिरा (Intravenous)
Bioavailability 100% (अंतःशिरा)
Excretion
Cas number ref ??
Cas number 9087-70-1
Cas supplemental 9004-04-0
Atc prefix B02
Atc suffix AB01
Drugbank ref drugbank
Drugbank DB06692
Unii ref FDA
UNII 04XPW8C0FL
Kegg ref kegg
KEGG D02971
Chemspiderid ref chemspider
ChemSpider none
Chembl ref EBI
ChEMBL 1201619
Iuphar ligand 6570
C 284
H 432
N 84
O 79
S 7
Synonyms ट्रैसिलोल (Trasylol), बोवाइन पैंक्रियाटिक ट्रिप्सिन इनहिबिटर

दवा एप्रोटिनिन (AP, ट्रैसिलोल, पूर्व में बेयर और अब नॉर्डिक ग्रुप फार्मास्यूटिकल्स), एक छोटा प्रोटीन बोवाइन पैंक्रियाटिक ट्रिप्सिन इनहिबिटर (BPTI), या बोवाइन अग्न्याशय का बेसिक ट्रिप्सिन इनहिबिटर है, जो एक एंटीफाइब्रिनोलिटिक अणु है जो ट्रिप्सिन और संबंधित प्रोटीयोलाइटिक एंजाइमों को रोकता है। 'ट्रैसिलोल' व्यापार नाम के तहत, एप्रोटिनिन का उपयोग जटिल सर्जरी, जैसे हृदय और यकृत की सर्जरी के दौरान रक्तस्राव को कम करने के लिए इंजेक्शन द्वारा दी जाने वाली दवा के रूप में किया जाता था। इसका मुख्य प्रभाव फाइब्रिनोलिसिस को धीमा करना है, वह प्रक्रिया जो रक्त के थक्कों के टूटने का कारण बनती है। इसके उपयोग का उद्देश्य सर्जरी के दौरान रक्त आधान (blood transfusion) की आवश्यकता को कम करना था, साथ ही अत्यधिक रक्त हानि के परिणामस्वरूप हाइपोटेंशन (निम्न रक्तचाप) के कारण होने वाले अंग-क्षति को रोकना था। 2007 में अध्ययनों द्वारा यह सुझाव दिए जाने के बाद कि इसके उपयोग से जटिलताओं या मृत्यु का खतरा बढ़ जाता है, इस दवा को दुनिया भर में अस्थायी रूप से वापस ले लिया गया था;[1] बाद के अध्ययनों ने इसकी पुष्टि की। मई 2008 में ट्रैसिलोल की बिक्री को निलंबित कर दिया गया था, केवल बहुत सीमित शोध उपयोग को छोड़कर। फरवरी 2012 में यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी (EMA) की वैज्ञानिक समिति ने एप्रोटिनिन के संबंध में अपने पिछले रुख को बदल दिया और सिफारिश की कि निलंबन हटा लिया जाए।[2] नॉर्डिक 2012 में एप्रोटिनिन का वितरक बन गया।[3]

रसायन विज्ञान

बोवाइन पैंक्रियाटिक ट्रिप्सिन इनहिबिटर

BPTI अनुक्रम, जिसकी मुड़ी हुई 3D संरचना को द्वितीयक संरचना के लिए रिबन और बैकबोन और साइडचेन के लिए स्टिक मॉडल (धूसर) द्वारा दर्शाया गया है।
Organism Bos taurus (पालतू गाय)
Taxid 9913
Symbol PTI
Entrezgene 404172
Pdb 4PTI
Pdb supplemental अधिक संरचनाएं
Refseqmrna NM_001001554
Refseqprotein NP_001001554
Uniprot P00974
Chromosome 13
Entrezchromosome NC_007311
Genloc start 75024552
Genloc end 75030832

एप्रोटिनिन एक मोनोमेरिक (एकल-श्रृंखला) ग्लोबुलर पॉलीपेप्टाइड है जो बोवाइन (गोवंशीय) फेफड़ों के ऊतकों से प्राप्त होता है। इसका आणविक भार 6512 Da है और इसमें 58 अवशेष लंबी श्रृंखला में व्यवस्थित 16 विभिन्न प्रकार के अमीनो एसिड होते हैं[4][5] जो 'छोटे SS-समृद्ध' प्रकार की एक स्थिर, कॉम्पैक्ट तृतीयक संरचना में मुड़ते हैं, जिसमें 3 डाइसल्फाइड, एक मुड़ा हुआ β-हेयरपिन और एक C-टर्मिनल α-हेलिक्स होता है।[6]

बोवाइन BPTI के लिए अमीनो एसिड अनुक्रम RPDFC LEPPY TGPCK ARIIR YFYNA KAGLC QTFVY GGCRA KRNNF KSAED CMRTC GGA है।[7] इसमें 10 धनात्मक रूप से आवेशित लाइसिन (K) और आर्जिनिन (R) साइड चेन हैं और केवल 4 ऋणात्मक एस्पार्टेट (D) और ग्लूटामेट (E) हैं, जो प्रोटीन को दृढ़ता से क्षारीय बनाते हैं, जो इसके नाम में 'बेसिक' होने का कारण है। (सामान्य स्रोत जीव के कारण, BPTI को कभी-कभी 'बोवाइन' पैंक्रियाटिक ट्रिप्सिन इनहिबिटर कहा जाता है।)

अणु की उच्च स्थिरता श्रृंखला के 6 सिस्टीन सदस्यों (Cys5-Cys55, Cys14-Cys38 और Cys30-Cys51) को जोड़ने वाले 3 डाइसल्फाइड बॉन्ड के कारण है।[8] उजागर लूप (छवि में ऊपर बाईं ओर) पर लंबी, क्षारीय लाइसिन 15 साइड चेन ट्रिप्सिन की सक्रिय साइट पर विशिष्टता पॉकेट में बहुत मजबूती से बंधती है और इसकी एंजाइमेटिक क्रिया को रोकती है। BPTI को एक लंबे, अग्रदूत अनुक्रम के रूप में संश्लेषित किया जाता है, जो मुड़ता है और फिर ऊपर दिए गए परिपक्व अनुक्रम में कट जाता है।

BPTI कुनिट्ज़-प्रकार के सेरीन प्रोटीज इनहिबिटर के प्रोटीन परिवार का क्लासिक सदस्य है। इसके शारीरिक कार्यों में प्रमुख पाचन एंजाइम ट्रिप्सिन का सुरक्षात्मक निषेध शामिल है जब इसकी थोड़ी मात्रा अग्न्याशय में भंडारण के दौरान ट्रिप्सिनोजेन अग्रदूत के विखंडन द्वारा उत्पन्न होती है।

दवा क्रिया का तंत्र

एप्रोटिनिन कई सेरीन प्रोटीज का एक प्रतिस्पर्धी अवरोधक है, विशेष रूप से ट्रिप्सिन, काइमोट्रिप्सिन और प्लास्मिन का लगभग 125,000 IU/ml की सांद्रता पर, और कैलक्रेइन का 300,000 IU/ml पर।[5] कैलक्रेइन पर इसकी क्रिया फैक्टर XIIa के निर्माण के निषेध की ओर ले जाती है। परिणामस्वरूप, जमावट (coagulation) और फाइब्रिनोलिसिस दोनों के आंतरिक मार्ग बाधित हो जाते हैं। प्लास्मिन पर इसकी क्रिया स्वतंत्र रूप से फाइब्रिनोलिसिस को धीमा कर देती है।[4]

दवा की प्रभावकारिता

महत्वपूर्ण रक्त हानि के उच्च जोखिम वाली कार्डियक सर्जरी में, एप्रोटिनिन ने रक्तस्राव, मृत्यु दर और अस्पताल में रहने की अवधि को काफी कम कर दिया।[5] उच्च जोखिम वाली आर्थोपेडिक सर्जरी में भी लाभकारी प्रभाव बताए गए थे।[5] यकृत प्रत्यारोपण में, लाभ की प्रारंभिक रिपोर्टें विषाक्तता के बारे में चिंताओं से दब गई थीं।[9]

2004 में किए गए एक मेटा-विश्लेषण में, कोरोनरी आर्टरी बाईपास ग्राफ्ट (CABG) सर्जरी में आधान की आवश्यकता 39% कम हो गई।[10] आर्थोपेडिक सर्जरी में, रक्त आधान में कमी की भी पुष्टि की गई थी।[11]

दवा सुरक्षा

एप्रोटिनिन की सुरक्षा के बारे में चिंताएं रही हैं।[5] एनाफिलेक्सिस (एक गंभीर एलर्जी प्रतिक्रिया) पहली बार उपयोग में 1:200 की दर से होती है, लेकिन व्यवहार में एनाफिलेक्सिस जोखिम की भविष्यवाणी करने के लिए सीरोलॉजी (रक्त में एप्रोटिनिन के खिलाफ एंटीबॉडी को मापना) नहीं की जाती है क्योंकि इन परीक्षणों की सही व्याख्या करना कठिन है।[5]

थ्रोम्बोसिस, संभवतः फाइब्रिनोलिटिक प्रणाली के अति-सक्रिय निषेध से, उच्च दर पर हो सकता है, लेकिन 2006 तक इस संबंध के लिए सीमित सबूत थे।[5][10] इसी तरह, हालांकि गुर्दे के कार्य के जैव रासायनिक उपाय कभी-कभी खराब होने के लिए जाने जाते थे, लेकिन इस बात का कोई सबूत नहीं था कि इसने परिणामों को बहुत प्रभावित किया। कार्डियक सर्जरी के रोगियों में 2006 में किए गए एक अध्ययन में बताया गया कि तीव्र गुर्दे की विफलता, मायोकार्डियल इंफार्क्शन और हृदय विफलता, साथ ही स्ट्रोक और एनसेफैलोपैथी का वास्तव में जोखिम था।[12] अध्ययन के लेखकों ने पुराने एंटीफाइब्रिनोलिटिक्स (जैसे ट्रैनेक्सैमिक एसिड) की सिफारिश की है जिनमें ये जोखिम प्रलेखित नहीं थे।[12] उसी समूह ने 2007 में अपने डेटा को अपडेट किया और समान निष्कर्ष प्रदर्शित किए।[13]

सितंबर 2006 में, FDA द्वारा बेयर ए.जी. को गवाही के दौरान 67,000 रोगियों के एक कमीशन किए गए पूर्वव्यापी अध्ययन के अस्तित्व का खुलासा नहीं करने के लिए दोषी ठहराया गया था, जिनमें से 30,000 को एप्रोटिनिन और बाकी को अन्य एंटी-फाइब्रिनोलिटिक्स मिले थे। अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि एप्रोटिनिन में अधिक जोखिम थे। FDA को शामिल शोधकर्ताओं में से एक द्वारा अध्ययन के प्रति सचेत किया गया था। हालांकि FDA ने चिंता का बयान जारी किया, लेकिन उन्होंने अपनी सिफारिश नहीं बदली कि दवा रोगियों की कुछ उप-आबादी को लाभ पहुंचा सकती है।[14] 3 अक्टूबर, 2006 को एक सार्वजनिक स्वास्थ्य सलाहकार अपडेट में, FDA ने सिफारिश की कि "चिकित्सक ट्रैसिलोल के उपयोग को उन स्थितियों तक सीमित करने पर विचार करें जिनमें रक्त की कमी को कम करने का नैदानिक लाभ चिकित्सा प्रबंधन के लिए आवश्यक है और संभावित जोखिमों से अधिक है" और रोगियों की सावधानीपूर्वक निगरानी करें।[15]

25 अक्टूबर, 2007 को, FDA ने कार्डियक सर्जरी आबादी में "एंटीफाइब्रिनोलिटिक्स का उपयोग करके रक्त संरक्षण" (BART) यादृच्छिक परीक्षण के संबंध में एक बयान जारी किया। प्रारंभिक निष्कर्ष बताते हैं कि, अन्य एंटीफाइब्रिनोलिटिक दवाओं (एप्सिलॉन-अमीनोकैप्रोइक एसिड और ट्रैनेक्सैमिक एसिड) की तुलना में एप्रोटिनिन मृत्यु के जोखिम को बढ़ा सकता है।[16] 29 अक्टूबर, 2006 को खाद्य एवं औषधि प्रशासन ने चेतावनी जारी की कि एप्रोटिनिन में गंभीर गुर्दे और हृदय संबंधी विषाक्तता हो सकती है। निर्माता, बेयर ने FDA को सूचित किया कि अतिरिक्त अवलोकन अध्ययनों से पता चला है कि यह मृत्यु, गंभीर गुर्दे की क्षति, कंजेस्टिव हार्ट फेल्योर और स्ट्रोक की संभावना को बढ़ा सकता है। FDA ने चिकित्सकों को चेतावनी दी कि वे उपयोग को उन स्थितियों तक सीमित करने पर विचार करें जहां रक्त की कमी को कम करने का नैदानिक लाभ चिकित्सा प्रबंधन के लिए आवश्यक है और संभावित जोखिमों से अधिक है।[17] 5 नवंबर, 2007 को, बेयर ने घोषणा की कि वह एप्रोटिनिन को वापस ले रहा है क्योंकि एक कनाडाई अध्ययन ने दिखाया कि हृदय सर्जरी के दौरान रक्तस्राव को रोकने के लिए उपयोग किए जाने पर यह मृत्यु के जोखिम को बढ़ाता है।[18]

2008 की शुरुआत में प्रकाशित दो अध्ययनों ने, दोनों ने एप्रोटिनिन की तुलना अमीनोकैप्रोइक एसिड के साथ की, पाया कि मृत्यु दर में क्रमशः 32[19] और 64%[20] की वृद्धि हुई थी। एक अध्ययन में डायलिसिस और रिवस्कुलराइजेशन की आवश्यकता में वृद्धि का जोखिम पाया गया।[20]

एप्रोटिनिन द्वारा बोवाइन स्पॉन्जीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी संचरण के कोई मामले सामने नहीं आए हैं, हालांकि इस डर के कारण इटली में दवा को वापस ले लिया गया था।[5]

इन विट्रो उपयोग

प्रयोगशाला में ग्लूकागन जैसे कुछ तेजी से नष्ट होने वाले प्रोटीनों के मापन को सक्षम करने के लिए एप्रोटिनिन की थोड़ी मात्रा खींचे गए रक्त की ट्यूबों में मिलाई जा सकती है।

कोशिका जीव विज्ञान में एप्रोटिनिन का उपयोग कोशिकाओं और ऊतकों के लाइसिस या होमोजेनाइजेशन के दौरान प्रोटीन क्षरण को रोकने के लिए एक एंजाइम अवरोधक के रूप में किया जाता है।

एप्रोटिनिन को फ्लोरेसिन आइसोथियोसाइनेट के साथ लेबल किया जा सकता है। संयुग्म अपने एंटीप्रोटियोलिटिक और कार्बोहाइड्रेट-बाध्यकारी गुणों को बरकरार रखता है[21] और इसका उपयोग यूरोनिक या सियालिक एसिड से भरपूर ग्लाइकोकंजुगेट्स (म्यूकोसबस्टेंस) को दागने के लिए एक फ्लोरोसेंट हिस्टोकेमिकल अभिकर्मक के रूप में किया गया है।[22]

इतिहास

प्रारंभ में "कैलक्रेइन इनएक्टिवेटर" नाम दिया गया, एप्रोटिनिन को पहली बार 1930 में गाय की पैरोटिड ग्रंथि से अलग किया गया था।[23] और स्वतंत्र रूप से 1936 में बोवाइन अग्न्याशय से ट्रिप्सिन अवरोधक के रूप में।[24] इसे 1964 में बोवाइन फेफड़ों से शुद्ध किया गया था।[25] चूंकि यह अग्नाशयी एंजाइमों को रोकता है, इसलिए इसका उपयोग शुरू में तीव्र अग्नाशयशोथ के उपचार में किया गया था, जिसमें अपने स्वयं के एंजाइमों द्वारा ग्रंथि का विनाश रोगजनन का हिस्सा माना जाता है।[26] प्रमुख सर्जरी में इसका उपयोग 1960 के दशक में शुरू हुआ।[27]

BPTI संरचनात्मक जीव विज्ञान, प्रयोगात्मक और कम्प्यूटेशनल गतिशीलता, उत्परिवर्तन, और फोल्डिंग मार्ग के संदर्भ में सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किए गए प्रोटीनों में से एक है। यह 1970 में रॉबर्ट हूबर की प्रयोगशाला में हल की गई सबसे शुरुआती प्रोटीन क्रिस्टल संरचनाओं में से एक थी,[28] और 1974 में बोवाइन ट्रिप्सिन कॉम्प्लेक्स के संदर्भ में इसके सब्सट्रेट-जैसे इंटरैक्शन मोड को समझा गया था।[29] यह बाद में NMR स्पेक्ट्रोस्कोपी द्वारा अपनी संरचना निर्धारित करने वाला पहला प्रोटीन होने के लिए भी प्रसिद्ध हो गया, जो 1980 के दशक की शुरुआत में ज्यूरिख में ETH में कर्ट वुथ्रिच की प्रयोगशाला में हुआ था।[30][31]

चूंकि यह एक छोटा, स्थिर प्रोटीन है जिसकी संरचना 1975 तक उच्च रिज़ॉल्यूशन पर निर्धारित की गई थी,[32] यह 1977 में हार्वर्ड में कार्प्लस समूह में जे. एंड्रयू मैकमॉन और ब्रूस गेलिन द्वारा आणविक गतिशीलता गणना का उपयोग करके सिम्युलेट किया जाने वाला वैज्ञानिक रुचि का पहला मैक्रोमोलेक्यूल था।[33] उस अध्ययन ने NMR कार्य में पाए गए तत्कालीन आश्चर्यजनक तथ्य की पुष्टि की[34] कि एक स्थिर प्रोटीन के अंदर अच्छी तरह से पैक किए गए सुगंधित साइडचेन भी काफी तेजी से (माइक्रोसेकंड से मिलीसेकंड समय सीमा) पलट सकते हैं। श्रृंखला के साथ व्यक्तिगत पेप्टाइड NH समूहों के हाइड्रोजन विनिमय के लिए NMR द्वारा दर स्थिरांक निर्धारित किए गए थे, जो सबसे उजागर सतह पर मापने के लिए बहुत तेज से लेकर β शीट के केंद्र में सबसे दबे हुए हाइड्रोजन-बंधुआ समूहों के लिए कई महीनों तक थे, और वे मान गतिशीलता सिमुलेशन में देखी गई गति की डिग्री के साथ काफी अच्छी तरह से सहसंबद्ध हैं।

BPTI प्रोटीन फोल्डिंग की प्रक्रिया के बारे में ज्ञान के विकास में महत्वपूर्ण था, एक पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला का 3D में एक विशिष्ट व्यवस्था में स्व-संयोजन। 6 Cys साइडचेन के बीच सही युग्मन प्राप्त करने की समस्या BPTI श्रृंखला टर्मिनी के पास दो दबे हुए, करीब-करीब SS के लिए विशेष रूप से कठिन दिखाई गई थी, जिसके लिए परिपक्व अनुक्रम को इन विट्रो फोल्ड करने के लिए एक गैर-मूल मध्यवर्ती की आवश्यकता थी (बाद में यह खोजा गया कि अग्रदूत अनुक्रम इन विवो अधिक आसानी से फोल्ड होता है)। BPTI 1992 में थॉमस क्रेटन द्वारा एक प्रोटीन फोल्डिंग कंपेंडियम वॉल्यूम पर कवर छवि थी।[35]

वर्तमान निष्कर्ष

चूहों पर किए गए एक वैज्ञानिक अध्ययन में बताया गया है कि एप्रोटिनिन के साथ उपचार C. neoformans संक्रमण के दौरान रक्त-मस्तिष्क बाधा के व्यवधान को रोकता है।[36] कोशिका संस्कृतियों में एक अन्य अध्ययन से पता चलता है कि दवा SARS-CoV-2 प्रतिकृति को रोकती है।[37]

संदर्भ

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बाहरी कड़ियाँ

  • पेप्टिडेस और उनके अवरोधकों के लिए MEROPS ऑनलाइन डेटाबेस: I02.001

श्रेणी:एंटीफाइब्रिनोलिटिक्स श्रेणी:प्रोटीन

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के "Aprotinin" लेख पर आधारित। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Aprotinin यह लेख स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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