इमोडेपसाइड

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Tradename प्रोफ़ेंडर (प्राज़िक्वेंटेल के साथ संयोजन)
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Atc prefix P52
Atc suffix AX60
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इमोडेपसाइड (Emodepside) एक कृमिनाशक (anthelmintic) दवा है जो कई जठरांत्र (gastrointestinal) नेमाटोड (nematodes) के खिलाफ प्रभावी है। इसे बिल्लियों में उपयोग के लिए लाइसेंस प्राप्त है[1] और यह ऑक्टाडेप्सिपेप्टाइड्स (octadepsipeptides) नामक दवाओं के वर्ग से संबंधित है,[2] जो कृमिनाशक का एक अपेक्षाकृत नया वर्ग है (इन यौगिकों पर शोध 1990 के दशक की शुरुआत में शुरू हुआ था),[3] जिनके बारे में संदेह है कि वे अपनी परजीवी-विरोधी प्रभावशीलता को एक नवीन क्रिया की विधि (mechanism of action) के माध्यम से प्राप्त करते हैं, क्योंकि उनमें अन्य कृमिनाशकों के प्रति प्रतिरोधी नेमाटोड को मारने की क्षमता होती है।[4]

संश्लेषण

कैमेलिया जैपोनिका, उस कवक का मेजबान जो इमोडेपसाइड के अग्रदूत का उत्पादन करता है

इमोडेपसाइड का संश्लेषण कवक मेटाबोलाइट PF1022A की दो D-फेनिललैक्टिक एसिड इकाइयों में से प्रत्येक की पैरा स्थिति पर एक मॉर्फोलिन रिंग जोड़कर किया जाता है। यह मेटाबोलाइट माइसेलियम स्टेरिल (Mycelia sterile) नामक कवक से प्राप्त होता है, जो फूलों वाली झाड़ी, कैमेलिया जैपोनिका की पत्तियों में रहता है।[3]

कृमिनाशक प्रभाव

जब नेमाटोड पर लागू किया जाता है, तो इमोडेपसाइड को कई प्रकार के प्रभाव दिखाते हुए पाया गया है, जैसे कि परजीवी नेमाटोड एस्कारिस सुअम (Ascaris suum) में मांसपेशियों को बाधित करना,[5] और सीनोर्हाब्डाइटिस एलिगेंस (Caenorhabditis elegans) में लोकोमोटिव और ग्रसनी (pharyngeal) गति को बाधित करना, इसके अलावा अन्य ऊतकों में भी प्रभाव डालना जैसे कि अंडे देने की प्रक्रिया को रोकना।[6]

क्रिया की विधि

इमोडेपसाइड जिन तरीकों से अपना प्रभाव प्राप्त करता है, उनमें से एक लैट्रोफिलिन्स (latrophilins) नामक जी-प्रोटीन युग्मित रिसेप्टर्स (G-protein coupled receptors) के समूह से जुड़ना है,[6] जिन्हें सबसे पहले α-लैट्रोटॉक्सिन के लिए लक्ष्य प्रोटीन के रूप में पहचाना गया था (α-LTX का दूसरा लक्ष्य प्रोटीन न्यूरेक्सिन है,[7] जो लैमिनिन-जैसे बाह्य कोशिकीय डोमेन वाला एक झिल्ली रिसेप्टर है[8]), जो लैट्रोडेक्टस (काली विधवा मकड़ी) के जहर का एक घटक है और नेमाटोड और मनुष्यों में लकवा और बाद में मृत्यु का कारण बन सकता है। LAT-1 (1014 अमीनो एसिड, 113 kDa, B0457.1 जीन द्वारा कोडित) और LAT-2 (1338 अमीनो एसिड, 147 kDa, B0286.2 जीन द्वारा कोडित)[9] सी. एलिगेंस में न्यूरोमस्कुलर जंक्शन पर प्री-सिनैप्टिक रूप से स्थित होते हैं[2] और एक-दूसरे के साथ 21% अमीनो एसिड पहचान साझा करते हैं[6] (LAT-1 द्वारा चूहे, गोजातीय और मानव लैट्रोफिलिन्स के साथ साझा की गई अमीनो एसिड अनुक्रम समरूपता क्रमशः 22, 23 और 21% दिखाई गई है[6])।

[9]

रिसेप्टर-लिगैंड बाइंडिंग के बाद, रिसेप्टर में प्रेरित एक संरचनात्मक परिवर्तन Gq प्रोटीन को सक्रिय करता है, जिससे Gqα सबयूनिट βγ कॉम्प्लेक्स से मुक्त हो जाता है। Gqα प्रोटीन फिर फॉस्फोलिपेज-C-β सिग्नलिंग अणु को सक्रिय करता है, एक ऐसा प्रोटीन जिसे सी. एलिगेंस में पुटिका (vesicle) रिलीज के नियामक मार्गों के मॉड्यूलेशन के लिए महत्वपूर्ण माना गया है।[6]

अपने सिग्नलिंग कैस्केड में, PLC-β (अन्य फॉस्फोलिपेज की तरह) इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट (IP3) और डायसिलग्लिसरॉल (DAG) उत्पन्न करने के लिए फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल-बिसफॉस्फेट को हाइड्रोलाइज करता है।[10] चूंकि IP3 रिसेप्टर्स का सी. एलिगेंस के ग्रसनी तंत्रिका तंत्र में बहुत कम वितरण होता है[11] (उन ऊतकों में से एक जहां α-LTX और इमोडेपसाइड जैसे LAT-1 एगोनिस्ट का सबसे प्रमुख प्रभाव होता है)[6] और β-फोरबोल एस्टर (जो DAG के प्रभावों की नकल करते हैं) को सिनैप्टिक ट्रांसमिशन पर उत्तेजक क्रिया करते हुए दिखाया गया है,[12] इसलिए यह निष्कर्ष निकाला गया है कि यह कैस्केड का DAG घटक है जो न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज को नियंत्रित करता है।[6]

वास्तव में, सी. एलिगेंस में, DAG UNC-13 को नियंत्रित करता है, जो पुटिका-मध्यस्थता न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज के लिए महत्वपूर्ण एक प्लाज्मा-झिल्ली से जुड़ा प्रोटीन है[13] और उत्परिवर्तन अध्ययनों से पता चला है कि दो UNC-13 रिडक्शन-ऑफ-फंक्शन म्यूटेंट इमोडेपसाइड के प्रति प्रतिरोध दिखाते हैं, जो इस परिकल्पित क्रिया की विधि का समर्थन करते हैं। UNC-13 का सक्रियण जिस तंत्र द्वारा न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज (लैट्रोफिलिन सक्रियण का अंतिम परिणाम) में परिणत होता है, वह सिनैप्टोसोमल झिल्ली प्रोटीन सिंटैक्सिन (syntaxin) के साथ बातचीत के माध्यम से होता है,[6][14] जिसमें UNC-13 सिंटैक्सिन के N-टर्मिनस से जुड़ता है और सिंटैक्सिन के बंद रूप (जो SNARE कॉम्प्लेक्स सिनैप्टोब्रेविन, SNAP-25 और सिंटैक्सिन गठन के साथ असंगत है) से इसके खुले रूप में स्विच को बढ़ावा देता है ताकि SNARE कॉम्प्लेक्स का गठन प्राप्त किया जा सके, जिससे पुटिका संलयन और रिलीज हो सके।[14]

आणविक स्तर पर, इस मार्ग के सक्रियण का शुद्ध परिणाम निरोधात्मक PF1-जैसे न्यूरोपेप्टाइड रिलीज का सहज उत्तेजना है (यह इमोडेपसाइड द्वारा एसिटाइलकोलाइन-प्रेरित मांसपेशियों के संकुचन के निषेध के कारण संदिग्ध है, जिसके लिए कैल्शियम आयनों और बाह्य कोशिकीय पोटेशियम आयनों दोनों की आवश्यकता होती है, जो PF1/PF2 की क्रिया के समान है)। हालांकि सिनैप्टोसोम पर प्रयोगों में, α-LTX ने एसिटाइलकोलाइन, ग्लूटामेट और GABA युक्त पुटिकाओं के गैर-कैल्शियम निर्भर एक्सोसाइटोसिस को ट्रिगर किया,[15] लेकिन ग्लूटामेट[6] और GABA[15] दोनों को इमोडेपसाइड की क्रिया के लिए जिम्मेदार एकमात्र न्यूरोट्रांसमीटर के रूप में खारिज कर दिया गया है) जो तब नेमाटोड की पोस्ट-सिनैप्टिक झिल्ली (यानी ग्रसनी/मांसपेशी झिल्ली) पर कार्य करता है, जिसका निरोधात्मक प्रभाव पड़ता है, जिससे या तो लकवा प्रेरित होता है या ग्रसनी पंपिंग बाधित होती है, जो अंततः जीव की मृत्यु का कारण बनती है।

LAT-1 नॉकआउट और LAT-2 जीन विलोपन म्यूटेंट से जुड़े उत्परिवर्तन अध्ययनों से पता चला है कि विभिन्न ऊतकों में लैट्रोफिलिन रिसेप्टर्स की भूमिका उपप्रकारों के बीच भिन्न होती है, जिसमें LAT-1 सी. एलिगेंस की ग्रसनी में व्यक्त होता है (जिससे ग्रसनी पंपिंग को नियंत्रित किया जाता है) और LAT-2 की भूमिका गतिशीलता में होती है।[6]

लैट्रोफिलिन रिसेप्टर्स से जुड़कर नेमाटोड पर प्रभाव डालने के अलावा, हाल ही में ऐसे प्रमाण भी मिले हैं जो संकेत देते हैं कि इमोडेपसाइड Slo-1 जीन द्वारा कोडित BK पोटेशियम चैनल के साथ भी बातचीत करता है।[16] यह प्रोटीन पोटेशियम आयन चैनलों के 6 ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स संरचनात्मक वर्ग का एक सदस्य है, जिसमें प्रत्येक सबयूनिट 6 ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स और 1 P डोमेन से मिलकर बना होता है (यह P डोमेन सभी पोटेशियम आयन चैनलों में संरक्षित है और चयनात्मकता फिल्टर बनाता है जो चैनल को अन्य आयनों की तुलना में पोटेशियम आयनों को झिल्ली के पार ले जाने में सक्षम बनाता है)।[17] ये सबयूनिट उच्च चालकता वाले BK-प्रकार के चैनल बनाने के लिए एक साथ समूहबद्ध होते हैं जो झिल्ली क्षमता और अंतःकोशिकीय कैल्शियम स्तर दोनों द्वारा गेट किए जाते हैं[17] (यह कैल्शियम आयन संवेदन क्षमता Slo-जैसे सबयूनिट्स पर एक अंतःकोशिकीय पूंछ क्षेत्र द्वारा समायोजित की जाती है जो एक कैल्शियम आयन बाइंडिंग मोटिफ बनाती है जिसमें संरक्षित एस्पार्टेट अवशेषों की एक श्रृंखला होती है, जिसे "कैल्शियम बाउल" कहा जाता है),[18] जिनकी शारीरिक भूमिका न्यूरॉन्स और मांसपेशियों के तंतुओं की उत्तेजना को नियंत्रित करना है, उस तरीके के माध्यम से जिसमें वे एक्शन पोटेंशियल रिपोलराइजेशन में भाग लेते हैं (पोटेशियम आयन बहिर्वाह का उपयोग विध्रुवण के बाद कोशिका को रिपोलराइज करने के लिए किया जाता है)।[19]

इन चैनलों के साथ इमोडेपसाइड की बातचीत का न्यूरॉन पर संभावित प्रभाव चैनल को सक्रिय करना होगा, जिससे पोटेशियम आयन बहिर्वाह, हाइपर-पोलराइजेशन और बाद में उत्तेजक न्यूरोट्रांसमीटर प्रभाव (यदि न्यूरोमस्कुलर जंक्शन पर कार्य कर रहा है तो एसिटाइलकोलाइन) का निषेध होगा, जिसका सिनैप्टिक ट्रांसमिशन, पोस्ट-सिनैप्टिक एक्शन पोटेंशियल के उत्पादन और अंततः मांसपेशियों के संकुचन (जो लकवा या कम ग्रसनी पंपिंग के रूप में प्रकट होता है) पर निरोधात्मक प्रभाव पड़ेगा।

लैट्रोफिलिन रिसेप्टर्स और BK-पोटेशियम चैनलों में से कौन सा इमोडेपसाइड का प्राथमिक क्रिया स्थल है, यह पूरी तरह से अनुमानित होना बाकी है। LAT-1/LAT-2 और slo-1 म्यूटेंट (कार्य की कमी/हानि) दोनों इमोडेपसाइड के प्रति महत्वपूर्ण प्रतिरोध दिखाते हैं, जिससे यह कल्पना करना संभव है कि इमोडेपसाइड को अपना पूर्ण प्रभाव डालने के लिए दोनों की उपस्थिति आवश्यक है।

चिकित्सीय उपयोग

इमोडेपसाइड का पेटेंट एलानको (Elanco) (पूर्व में, बेयर हेल्थकेयर) के पास है। इमोडेपसाइड को सामयिक अनुप्रयोग के लिए प्राज़िक्वेंटेल के साथ संयोजन में प्रोफ़ेंडर (Profender) ट्रेडनेम के तहत बेचा जाता है।[20][21][22]

संदर्भ

  1. ↑ Profender? Spot-on at a glance.
  2. ↑ 2.0 2.1 (January 2003). "The effect of the anthelmintic emodepside at the neuromuscular junction of the parasitic nematode Ascaris suum". Parasitology. 126 (Pt 1) 79–86. doi:10.1017/S0031182002002639.
  3. ↑ 3.0 3.1 (October 2005). "Mechanisms of action of emodepside". Parasitology Research. 97 (Suppl 1) S1–S10. doi:10.1007/s00436-005-1438-z.
  4. ↑ (September 2003). "Cyclooctadepsipeptides--an anthelmintically active class of compounds exhibiting a novel mode of action". International Journal of Antimicrobial Agents. 22 (3) 318–331. doi:10.1016/S0924-8579(03)00219-X.
  5. ↑ (December 1996). "Ionophore and anthelmintic activity of PF 1022A, a cyclooctadepsipeptide, are not related.". Pesticide Science. 48 (4) 399–407. doi:<399::AID-PS503>3.0.CO;2-K 10.1002/(SICI)1096-9063(199612)48:4<399::AID-PS503>3.0.CO;2-K.
  6. ↑ 6.00 6.01 6.02 6.03 6.04 6.05 6.06 6.07 6.08 6.09 (August 2004). "Latrotoxin receptor signaling engages the UNC-13-dependent vesicle-priming pathway in C. elegans". Current Biology. 14 (15) 1374–1379. doi:10.1016/j.cub.2004.07.056.
  7. ↑ (July 1998). "Vesicle exocytosis stimulated by alpha-latrotoxin is mediated by latrophilin and requires both external and stored Ca2+". The EMBO Journal. 17 (14) 3909–3920. doi:10.1093/emboj/17.14.3909.
  8. ↑ (January 2000). "The black widow's versatile venom". Nature Structural Biology. 7 (1) 3–4. doi:10.1038/71190.
  9. ↑ 9.0 9.1 Wormbase.
  10. ↑ कोशिका का आणविक जीवविज्ञान - अल्बर्ट्स एट अल।
  11. ↑ (November 1999). "Inositol 1,4,5-trisphosphate receptors are strongly expressed in the nervous system, pharynx, intestine, gonad and excretory cell of Caenorhabditis elegans and are encoded by a single gene (itr-1)". Journal of Molecular Biology. 294 (2) 467–476. doi:10.1006/jmbi.1999.3229.
  12. ↑ (August 1998). "Protein kinase C: a physiological mediator of enhanced transmitter output". Progress in Neurobiology. 55 (5) 463–475. doi:10.1016/S0301-0082(98)00017-3.
  13. ↑ (November 1999). "Drosophila UNC-13 is essential for synaptic transmission". Nature Neuroscience. 2 (11) 965–971. doi:10.1038/14764.
  14. ↑ 14.0 14.1 (November 1993). "A protein assembly-disassembly pathway in vitro that may correspond to sequential steps of synaptic vesicle docking, activation, and fusion". Cell. 75 (3) 409–418. doi:10.1016/0092-8674(93)90376-2.
  15. ↑ 15.0 15.1 (2000). "Role of calcium in neurotransmitter release evoked by alpha-latrotoxin or hypertonic sucrose". Neuroscience. 101 (3) 793–802. doi:10.1016/s0306-4522(00)00378-x.
  16. ↑ (November 2001). "A possible mechanism for the action of the novel anthelmintic emodepside, using Ascaris suum body wall muscle preparations.". Journal of Physiology. 536 (S103) 132P–133P.
  17. ↑ 17.0 17.1 (December 2005). "Potassium channels in C. elegans". WormBook: The Online Review of C. Elegans Biology. 1–15. doi:10.1895/wormbook.1.42.1.
  18. ↑ (September 1997). "A novel calcium-sensing domain in the BK channel". Biophysical Journal. 73 (3) 1355–1363. doi:10.1016/S0006-3495(97)78168-2.
  19. ↑ (October 1999). "Fast BK-type channel mediates the Ca(2+)-activated K(+) current in crayfish muscle". Journal of Neurophysiology. 82 (4) 1655–1661. doi:10.1152/jn.1999.82.4.1655.
  20. ↑ (October 2005). "Field evaluation of the efficacy and safety of emodepside/praziquantel spot-on solution against naturally acquired nematode and cestode infections in domestic cats". Parasitology Research. 97 (Suppl 1) S58–S64. doi:10.1007/s00436-005-1445-0.
  21. ↑ (27 July 2005). Profender EPAR. European Medicines Agency (EMA).
  22. ↑ (29 July 2005). Profender PI. Union Register of medicinal products.

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के "Emodepside" लेख पर आधारित। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Emodepside यह लेख स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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