K252b
| |
| పేర్లు | |
|---|---|
| IUPAC పేరు | (15 S ,16 R ,18 R )-16-Hydroxy-15-methyl-3-oxo-28-oxa-4,14,19-triazaoctacyclo[12.11.2.115,18.02,6.07,27.08,13.019,26.020,25]octacosa-1,6,8,10,12,20,22,24,26-nonaene-16-carboxylic acid |
| గుర్తింపు సంఖ్యలు | |
| CAS సంఖ్య | 99570-78-2 |
| ChEBI | CHEBI:208814 |
| ChEMBL | ChEMBL140600 ChEMBL4750633 |
| ChemSpider | 8156936 |
| PubChem CID | 3814 9981344 9846716 |
| CompTox డాష్‌బోర్డ్ ( EPA ) | 90433626 |
| InChI | InChI=1S/C26H19N3O5/c1-25-26(33,24(31)32)10-17(34-25)28-15-8-4-2-6-12(15)19-20-14(11-27-23(20)30)18-13-7-3-5-9-16(13)29(25)22(18)21(19)28/h2-9,17,33H,10-11H2,1H3,(H,27,30)(H,31,32)/t17-,25+,26+/m1/s1Key: AMSOPBXQXSAAAC-PLZPTFKGSA-N
|
| SMILES | C[C@@]12[C@](C[C@@H](O1)N3C4=CC=CC=C4C5=C6C(=C7C8=CC=CC=C8N2C7=C53)CNC6=O)(C(=O)O)O
|
| ధర్మాలు | |
| రసాయన ఫార్ములా | C26H19N3O5 |
| మోలార్ ద్రవ్యరాశి | 453.454 g·mol−1 |
| రూపం | తెలుపు నుండి లేత పసుపు రంగు పొడి |
| ద్రావణీయత | DMSO, మెథనాల్‌లో కరుగుతుంది |
| ప్రత్యేకంగా పేర్కొన్నవి తప్ప, డేటా పదార్థాల యొక్క | ప్రామాణిక స్థితి (25 °C [77 °F], 100 kPa వద్ద) కోసం ఇవ్వబడింది. ఇన్ఫోబాక్స్ సూచనలు |
K252b అనేది ఒక ఎక్టోప్రోటీన్ kinase inhibitor, ఇది nerve growth factors (నరాల పెరుగుదల కారకాలు) యొక్క ప్రభావాలను PC12 కణం మరియు పరిధీయ నాడీ వ్యవస్థ (PNS) నాడీ కణాలపై నిర్మూలించడంలో పాల్గొంటుంది. ఇది చాలా తక్కువ గాఢతలలో ఉన్నప్పుడు, గ్లూకోజ్ లోపించిన హిప్పోకాంపల్, సెప్టల్ మరియు cortical neuronల మనుగడను పొడిగిస్తుంది.[1]
K252b అనేది K252a మరియు staurosporineలకు సంబంధించినది, ఇవి తక్కువ అణు భారం కలిగిన ఆల్కలాయిడ్లు.[2] స్టారోస్పోరిన్ 1977లో రసాయన గుర్తింపు పద్ధతులను ఉపయోగించి సూక్ష్మజీవుల ఆల్కలాయిడ్ల కోసం జరిపిన పరిశోధనలో కనుగొనబడింది. K252 అనేది 1986లో సంబంధిత సహజ ఇండోలోకార్బజోల్ ఉత్పత్తిగా కనుగొనబడింది. 2007లో, K252b అనేది mycobacterial protein kinase PknB పై నిరోధక ప్రభావాన్ని చూపుతుందని కనుగొనబడింది. ఇది గ్రాహకం వంటి ట్రాన్స్‌మెమ్బ్రేన్ ప్రోటీన్. PknB జన్యువు అన్ని తెలిసిన మైకోబాక్టీరియల్ జన్యువులలో కనిపిస్తుంది. స్టారోస్పోరిన్ మరియు K252a లు Mycobacterium tuberculosis పెరుగుదలపై నిరోధక ప్రభావాలను కలిగి ఉంటాయి, కానీ K252b బాక్టీరియా పెరుగుదలను నిరోధించడంలో విఫలమైంది.
జీవక్రియ (Metabolism)
సంక్లిష్ట సేంద్రీయ అణువైన K252b యొక్క జీవక్రియ, వివిధ జీవులలోని metabolic pathways (జీవక్రియ మార్గాలు) మరియు అణువు మధ్య జరిగే పరస్పర చర్యల వల్ల జరుగుతుంది,[3] సూక్ష్మజీవులు మరియు జంతువులు ఈ జీవులలో ఉన్నాయి.
ఉపయోగాలు
NGF మరియు న్యూరైట్ పెరుగుదలపై ప్రభావం
K252b, PC12 cells యొక్క నరాల పెరుగుదల కారకం (NGF)-ప్రేరిత న్యూరైట్ పెరుగుదలను నిరోధించడం ద్వారా neurite నిర్మాణాన్ని నియంత్రిస్తుంది.[4][5] ఈ నిరోధం మోతాదుపై ఆధారపడి ఉంటుంది, K252b యొక్క అధిక గాఢతలు NGF-ప్రేరిత న్యూరైట్ పెరుగుదల నిరోధానికి దారితీస్తాయి. NGF-ప్రేరిత న్యూరైట్ పెరుగుదలను K252b నిరోధించే ఖచ్చితమైన యంత్రాంగం ఇప్పటికీ చాలా వరకు తెలియదు.[4][5]
సినాప్స్ నిర్మాణంలో
K252b యొక్క నిరంతర అనువర్తనం ఎలుక మెదడుల కల్చర్డ్ కార్టికల్ నాడీ కణాలలో సినాప్స్‌ల నిర్మాణాన్ని కూడా మోతాదుపై ఆధారపడి నిరోధిస్తుంది, అధిక మోతాదులు ఎక్కువ నిరోధానికి దారితీస్తాయి. K252b ప్రోటీన్ల యొక్క బాహ్య డొమైన్‌ల phosphorylationను అణచివేయడం ద్వారా దీనిని చేస్తుంది, ప్రధానంగా microtubule-associated protein (MAP) 1B అనేది K252b యొక్క నిరోధక ప్రభావాలకు సున్నితంగా ఉంటుంది.[6] అదనంగా, K252b అనువర్తనం ఎలుకల కల్చర్డ్ కార్టికల్ నాడీ కణాల సమకాలీన ఫైరింగ్ ఫ్రీక్వెన్సీలో గణనీయమైన తగ్గుదలకు కారణమవుతుంది.[6]
రోగనిరోధక ప్రతిస్పందన ప్రక్రియలలో
K252b mast cells మరియు మానవ బాసోఫిల్ కణాల రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను అనేక విధాలుగా నిరోధిస్తుంది. IgE-గ్రాహక మధ్యవర్తిత్వ సిగ్నలింగ్‌లో ఎక్టోకినేస్ K252b పాల్గొనడం ద్వారా మాస్ట్ సెల్ మరియు మానవ బాసోఫిల్ రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను నిరోధించడం అనేది తీవ్రమైన allergic reactions (అలెర్జీ ప్రతిచర్యలు) ని అణచివేసేదిగా పనిచేస్తుందని ఊహించబడింది.[7] K252b యొక్క నిరోధం మోతాదుపై ఆధారపడి ఉంటుంది, అధిక గాఢతలు ఎక్కువ నిరోధానికి దారితీస్తాయి. రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను అణచివేయడంలో K252b పాత్ర ప్రధానంగా సైటోసోలిక్ Ca2+ పెరుగుదలను నిరోధించడం మరియు మాస్ట్ కణాలు మరియు మానవ బాసోఫిల్స్‌లో డీగ్రాన్యులేషన్ మరియు histamine విడుదలను నిరోధించడంలో ఉంటుంది.[7]
సైటోసోలిక్ Ca2+ గాఢతలపై K252b ప్రభావాలు
K252b Ca2+ సైటోసోలిక్ గాఢత పెరుగుదలను నిరోధిస్తుంది. K252b extracellular fluid నుండి Ca2+ ప్రవాహాన్ని మరియు అంతఃకణ నిల్వ నుండి Ca2+ విడుదలను నిరోధించడం ద్వారా దీనిని చేస్తుంది, తద్వారా Ca2+ సైటోసోలిక్ గాఢత పెరుగుదలను నిరోధిస్తుంది, ఇది మాస్ట్ కణాలు మరియు మానవ బాసోఫిల్ కణాల రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను సక్రియం చేసే ప్రక్రియలో ఒక ముఖ్యమైన దశ.[7]
మాస్ట్ కణాలు మరియు మానవ బాసోఫిల్స్ యొక్క డీగ్రాన్యులేషన్ మరియు హిస్టామిన్ విడుదలపై ప్రభావాలు
K252b Ag మరియు BA3 రెండింటి ద్వారా ప్రేరేపించబడిన బాసోఫిల్ మరియు మాస్ట్-సెల్ హిస్టామిన్ విడుదలను నిరోధిస్తుంది. అదనంగా, K252b Ag ప్రేరిత β-హెక్సోసామినిడేస్ విడుదలను మోతాదుపై ఆధారపడి నిరోధిస్తుంది.[7] K252b మాస్ట్ కణాల IgE గ్రాహక-మధ్యవర్తిత్వ డీగ్రాన్యులేషన్‌ను కూడా నిరోధిస్తుంది, ఈ ప్రక్రియలో K252b IgE గ్రాహక-మధ్యవర్తిత్వ ఉద్దీపన యొక్క ప్రారంభ దశలో పనిచేస్తుంది, ఇది టెషిమా మరియు ఇతరుల ప్రకారం K252b కోసం లక్ష్యం IgE గ్రాహక మధ్యవర్తిత్వ ప్రక్రియలో క్రియాశీలమైన ప్రారంభ సిగ్నలింగ్ అణువు అని అర్థం.[7] K252b IgE గ్రాహక-మధ్యవర్తిత్వ హిస్టామిన్ విడుదలను మరియు తక్కువ స్థాయిలో 150 nM TPA మధ్యవర్తిత్వ హిస్టామిన్ విడుదలను కూడా మాస్ట్ కణాలు మరియు మానవ బాసోఫిల్ కణాలలో అణచివేస్తుంది. డీగ్రాన్యులేషన్ అనేది, సైటోసోలిక్ Ca2+ గాఢతలో పెరుగుదల వలె, మాస్ట్ కణాలు మరియు మానవ బాసోఫిల్ కణాల రోగనిరోధక ప్రతిస్పందనను సక్రియం చేయడంలో ఒక ముఖ్యమైన దశ.[7]
సమర్థత (Efficacy)
సాధారణంగా
K252b అధిక మోతాదులలో ఎక్కువ సమర్థతను కలిగి ఉన్నట్లు చూపబడింది, దీని నిరోధక ప్రక్రియలు మోతాదుపై ఆధారపడి ఉంటాయి.[4][6][7] K252b దాని హైడ్రోఫిలిక్ స్వభావం కారణంగా అది పనిచేసే కణాల కణ త్వచాన్ని పారగమ్యం చేయదు, కాబట్టి K252b సాధారణంగా తక్కువ సైటోటాక్సిసిటీని కలిగి ఉంటుంది మరియు K252a వంటి దాని త్వచ-పారగమ్య అనలాగ్‌ల కంటే తక్కువ సైటోటాక్సిక్ నష్టాన్ని కలిగిస్తుంది.[4][6][7]
NGF-ప్రేరిత న్యూరైట్ పెరుగుదల నిరోధ ప్రక్రియలో
K252b 300 nM గాఢత వద్ద NGF-ప్రేరిత న్యూరైట్ పెరుగుదలను పూర్తిగా నిరోధిస్తుందని చూపబడింది, అయితే 100 nM లేదా అంతకంటే తక్కువ K252b గాఢతలు పాక్షిక నిరోధానికి దారితీస్తాయి.[4]
టాక్సికాలజీ డేటా
AlamarBlue పరీక్ష ద్వారా కొలిచిన మురిన్ మాక్రోఫేజ్ J774A.1 కి వ్యతిరేకంగా CC50 40 μM కంటే తక్కువగా ఉన్నట్లు నివేదించబడింది.[8]
నిర్మాణం, రియాక్టివిటీ మరియు సంశ్లేషణ
K252b అనేది ఇండోలోకార్బోజోల్ వర్గానికి చెందిన ఒక పెద్ద అణువు. K252b మరొక ఇండోలోకార్బజోల్ అయిన K252a లాగానే కనిపిస్తుంది. ఈ రెండింటి మధ్య వ్యత్యాసం ఏమిటంటే, K252b లో carboxylic acid సమూహం ఉంటుంది, అక్కడ K252a లో ఎస్టర్ ఉంటుంది. ఈ వ్యత్యాసం K252b ని K252a కంటే చాలా ఎక్కువ హైడ్రోఫోబిక్‌గా చేస్తుంది, K252b కోసం partition coefficient 4.4:1 (org:aq) మరియు K252a2 కోసం 15.6:1.[3] హైడ్రోఫిలిసిటీలో ఈ వ్యత్యాసం కణాలలోకి K252b యొక్క తీసుకోవడం మరియు గాఢతపై ప్రభావం చూపుతుంది. K252b PC12 మరియు Sf9 కణాల ద్వారా తిరిగి తీసుకోబడుతుంది, అయితే K252a అధిక గాఢత వద్ద తిరిగి తీసుకోలేని విధంగా తీసుకోబడుతుంది.[3]
K252b ని సంశ్లేషణ చేయడానికి ఒక మార్గం, ముందుగా K252a ని సంశ్లేషణ చేసి, ఆపై K252a ని బలమైన క్షారంతో చర్య జరపడం. K252a అనేక పత్రాలలో సంశ్లేషణ చేయబడింది,[9] K252b ని నేరుగా సంశ్లేషణ చేయడానికి ఇంకా తెలిసిన మార్గం లేదు.
చర్య యొక్క పరమాణు యంత్రాంగం
K252b టైరోసిన్ కినేస్ గ్రాహకాలను మరియు 100 nM కంటే ఎక్కువ గాఢత వద్ద NT-3 మరియు BDNF యొక్క దీర్ఘకాలిక ట్రోఫిక్ ప్రభావాలను నిరోధిస్తుంది.[10] 100 nM కంటే తక్కువ గాఢత వద్ద ఇది NT-3 యొక్క ట్రోఫిక్ ప్రభావాలను ప్రేరేపిస్తుంది.[10]
ఇవి కూడా చూడండి
మూలాలు
- ↑ Cheng, Bin; Barger, Steven W.; Mattson, Mark P. (April 1994). “Staurosporine, K-252a, and K-252b Stabilize Calcium Homeostasis and Promote Survival of CNS Neurons in the Absence of Glucose”. Journal of Neurochemistry. 62 (4): 1319–1329. doi:10.1046/j.1471-4159.1994.62041319.x. PMID 7510777. S2CID 19294051. ISSN 0022-3042.
- ↑ Nakano, Hirofumi; Ōmura, Satoshi (January 2009). “Chemical biology of natural indolocarbazole products: 30 years since the discovery of staurosporine”. The Journal of Antibiotics. 62 (1): 17–26. doi:10.1038/ja.2008.4. PMID 19132059. ISSN 1881-1469.
- ↑ 3.0 3.1 3.2 Ross, Alonzo H.; McKinnon, Christine A.; Daou, Marie-Claire; Ratliff, Kristin; Wolf, David E. (December 1995). “Differential Biological Effects of K252 Kinase Inhibitors Are Related to Membrane Solubility but Not to Permeability”. Journal of Neurochemistry. 65 (6): 2748–2756. doi:10.1046/j.1471-4159.1995.65062748.x. PMID 7595574. S2CID 26026172. ISSN 0022-3042.
- ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Nagashima, Ken; Nakanishi, Satoshi; Matsuda, Yuzuru (November 1991). “Inhibition of nerve growth factor-induced neurite outgrowth of PC12 cells by a protein kinase inhibitor which does not permeate the cell membrane”. FEBS Letters. 293 (1–2): 119–123. Bibcode 1991FEBSL.293..119N. doi:10.1016/0014-5793(91)81165-5. PMID 1959642. ISSN 0014-5793.
- ↑ 5.0 5.1 Knüsel, Beat; Hefti, Franz (September 1991). “K-252b Is a Selective and Nontoxic Inhibitor of Nerve Growth Factor Action on Cultured Brain Neurons”. Journal of Neurochemistry. 57 (3): 955–962. doi:10.1111/j.1471-4159.1991.tb08243.x. PMID 1861160. S2CID 36087741. ISSN 0022-3042.
- ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Muramoto, K.; Taniguchi, H.; Kawahara, M.; Kobayashi, K.; Nonomura, Y.; Kuroda, Y. (1994-12-15). “A Substrate of Ecto-Protein Kinase Is Microtubule-Associated Protein 1B in Cortical Cell Cultures Undergoing Synaptogenesis”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 205 (2): 1467–1473. Bibcode 1994BBRC..205.1467M. doi:10.1006/bbrc.1994.2830. PMID 7802683. ISSN 0006-291X.
- ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 Teshima, R; Saito, Y; Ikebuchi, H; Rajiva De Silva, N; Morita, Y; Nakanishi, M; Sawada, J; Kitani, S (1997-07-15). “Effect of an ectokinase inhibitor, K252b, on degranulation and Ca2+ signals of RBL-2H3 cells and human basophils.”. The Journal of Immunology. 159 (2): 964–969. doi:10.4049/jimmunol.159.2.964. PMID 9218617. S2CID 11866386. ISSN 0022-1767.
- ↑ Cartuche, Luis; Sifaoui, Ines; López-Arencibia, Atteneri; Bethencourt-Estrella, Carlos J.; San Nicolás-Hernández, Desirée; Lorenzo-Morales, Jacob; Piñero, José E.; Díaz-Marrero, Ana R.; Fernández, José J. (April 2020). “Antikinetoplastid Activity of Indolocarbazoles from Streptomyces sanyensis”. Biomolecules. 10 (4): 657. doi:10.3390/biom10040657. PMC PMC7226613. PMID 32344693. ISSN 2218-273X.
- ↑ Wood, John L.; Stoltz, Brian M.; Dietrich, Hans-Juergen (October 1995). “Total Synthesis of (+)- and (-)-K252a”. Journal of the American Chemical Society. 117 (41): 10413–10414. Bibcode 1995JAChS.11710413W. doi:10.1021/ja00146a039. ISSN 0002-7863.
- ↑ 10.0 10.1 Plomp, J J; Molenaar, P C (1996-05-15). “Involvement of protein kinases in the upregulation of acetylcholine release at endplates of alpha-bungarotoxin-treated rats.”. The Journal of Physiology. 493 (1): 175–186. doi:10.1113/jphysiol.1996.sp021373. PMC PMC1158959. PMID 8735703. ISSN 0022-3751.
మూలం: ఇంగ్లీష్ వికీపీడియాలోని “K252b” వ్యాసానికి అనువాదం. మూల వ్యాసం: https://en.wikipedia.org/wiki/K252b ఈ అనువాదం స్వయంచాలకంగా రూపొందించబడింది.
