औषधि खोज

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चिकित्सा, जैव प्रौद्योगिकी (biotechnology), और औषध विज्ञान (pharmacology) के क्षेत्रों में, औषधि खोज (drug discovery) वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा नई संभावित दवाओं की खोज की जाती है।[1]

ऐतिहासिक रूप से, दवाओं की खोज पारंपरिक उपचारों से सक्रिय तत्व की पहचान करके या संयोगवश खोज द्वारा की गई थी, जैसा कि पेनिसिलिन के साथ हुआ। हाल ही में, सिंथेटिक छोटे अणु (small molecules), प्राकृतिक उत्पाद (natural products), या अर्क (extracts) की रासायनिक लाइब्रेरी (chemical libraries) को अक्षुण्ण कोशिकाओं या पूरे जीवों में स्क्रीन किया गया ताकि उन पदार्थों की पहचान की जा सके जिनका वांछनीय चिकित्सीय प्रभाव हो, इस प्रक्रिया को शास्त्रीय औषध विज्ञान (classical pharmacology) के रूप में जाना जाता है। मानव जीनोम के अनुक्रमण (sequencing) के बाद, जिसने शुद्ध प्रोटीन की बड़ी मात्रा के तेजी से क्लोनिंग और संश्लेषण की अनुमति दी, अलग-थलग किए गए जैविक लक्ष्य (biological target) के खिलाफ बड़ी यौगिक लाइब्रेरी की उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग (high-throughput screening) का उपयोग करना सामान्य अभ्यास बन गया है, जिन्हें रोग-संशोधक माना जाता है, इस प्रक्रिया को रिवर्स फार्माकोलॉजी (reverse pharmacology) के रूप में जाना जाता है। इन स्क्रीन से प्राप्त 'हिट्स' का फिर कोशिकाओं में और उसके बाद जानवरों में प्रभावकारिता (efficacy) के लिए परीक्षण किया जाता है।[2]

आधुनिक औषधि खोज में स्क्रीनिंग हिट्स की पहचान, औषधीय रसायन विज्ञान (medicinal chemistry), और उन हिट्स का अनुकूलन शामिल है ताकि आत्मीयता (affinity), बाइंडिंग चयनात्मकता (selectivity) (दुष्प्रभावों की संभावना को कम करने के लिए), प्रभावकारिता और शक्ति (potency), चयापचय (metabolic) स्थिरता (अर्ध-आयु बढ़ाने के लिए), और मौखिक जैव उपलब्धता (bioavailability) को बढ़ाया जा सके।[2] एक बार जब कोई यौगिक इन सभी आवश्यकताओं को पूरा कर लेता है, तो दवा विकास (drug development) की प्रक्रिया जारी रह सकती है। यदि सफल हो, तो नैदानिक परीक्षण (clinical trials) विकसित किए जाते हैं।[3]

आधुनिक औषधि खोज इस प्रकार आमतौर पर एक पूंजी-गहन (capital-intensive) प्रक्रिया है जिसमें फार्मास्युटिकल उद्योग (pharmaceutical industry) के निगमों के साथ-साथ राष्ट्रीय सरकारों (जो अनुदान और ऋण गारंटी प्रदान करती हैं) द्वारा बड़े निवेश शामिल होते हैं। प्रौद्योगिकी और जैविक प्रणालियों की समझ में प्रगति के बावजूद, औषधि खोज अभी भी एक लंबी, "महंगी, कठिन और अक्षम प्रक्रिया" है जिसमें नई चिकित्सीय खोज की दर कम है।[4] 2010 में, प्रत्येक नई आणविक इकाई (new molecular entity) की अनुसंधान और विकास (R&D) लागत लगभग 1.8 बिलियन अमेरिकी डॉलर थी।[5] 21वीं सदी में, बुनियादी खोज अनुसंधान मुख्य रूप से सरकारों और परोपकारी संगठनों द्वारा वित्त पोषित है, जबकि अंतिम चरण का विकास मुख्य रूप से दवा कंपनियों या उद्यम पूंजीपतियों द्वारा वित्त पोषित है।[6] बाजार में आने की अनुमति पाने के लिए, दवाओं को नैदानिक परीक्षणों के कई सफल चरणों से गुजरना पड़ता है, और संयुक्त राज्य अमेरिका में नई दवा आवेदन (New Drug Application) नामक एक नई दवा अनुमोदन प्रक्रिया से गुजरना पड़ता है।

ऐसी दवाओं की खोज करना जो व्यावसायिक सफलता या सार्वजनिक स्वास्थ्य सफलता हो सकती हैं, निवेशकों, उद्योग, शिक्षा जगत, पेटेंट कानूनों, विनियामक विशिष्टता, फार्मास्युटिकल मार्केटिंग, और गोपनीयता को संचार के साथ संतुलित करने की आवश्यकता के बीच एक जटिल बातचीत शामिल है।[7] इस बीच, उन विकारों के लिए जिनकी दुर्लभता का मतलब है कि कोई बड़ी व्यावसायिक सफलता या सार्वजनिक स्वास्थ्य प्रभाव की उम्मीद नहीं की जा सकती है, अनाथ दवा (orphan drug) वित्तपोषण प्रक्रिया यह सुनिश्चित करती है कि उन विकारों का अनुभव करने वाले लोगों को फार्माकोथेरेप्यूटिक प्रगति की कुछ उम्मीद मिल सके।

इतिहास

यह विचार कि मानव शरीर में दवा का प्रभाव जैविक मैक्रोमोलेक्यूल्स (ज्यादातर मामलों में प्रोटीन या न्यूक्लिक एसिड) के साथ दवा के अणु की विशिष्ट बातचीत द्वारा मध्यस्थ होता है, वैज्ञानिकों को इस निष्कर्ष पर ले गया कि दवा की जैविक गतिविधि के लिए व्यक्तिगत रसायनों की आवश्यकता होती है। इसने औषध विज्ञान में आधुनिक युग की शुरुआत की, क्योंकि औषधीय पौधों के कच्चे अर्क के बजाय शुद्ध रसायन मानक दवाएं बन गए। कच्चे तैयारियों से अलग किए गए दवा यौगिकों के उदाहरण मॉर्फिन, अफीम में सक्रिय एजेंट, और डिगोक्सिन, डिजिटलिस लनाटा से उत्पन्न एक हृदय उत्तेजक हैं। कार्बनिक रसायन विज्ञान ने जैविक स्रोतों से अलग किए गए कई प्राकृतिक उत्पादों के संश्लेषण को भी जन्म दिया।

ऐतिहासिक रूप से, पदार्थों, चाहे कच्चे अर्क हों या शुद्ध रसायन, को जैविक लक्ष्य के ज्ञान के बिना जैविक गतिविधि के लिए स्क्रीन किया गया था। एक सक्रिय पदार्थ की पहचान होने के बाद ही लक्ष्य की पहचान करने का प्रयास किया गया। इस दृष्टिकोण को शास्त्रीय औषध विज्ञान, फॉरवर्ड फार्माकोलॉजी,[8] या फेनोटाइपिक औषधि खोज के रूप में जाना जाता है।[9]

बाद में, ज्ञात शारीरिक/रोग संबंधी मार्ग को विशेष रूप से लक्षित करने के लिए छोटे अणुओं को संश्लेषित किया गया, जिससे संग्रहीत यौगिकों के बैंकों की बड़े पैमाने पर स्क्रीनिंग से बचा जा सके। इससे बड़ी सफलता मिली, जैसे प्यूरीन चयापचय पर गर्ट्रूड एलियन और जॉर्ज एच. हिचिंग्स का काम,[10][11] बीटा ब्लॉकर और सिमेटिडाइन पर जेम्स ब्लैक का काम,[12] और अकीरा एंडो द्वारा स्टेटिन की खोज।[13] ज्ञात सक्रिय पदार्थों के रासायनिक एनालॉग्स विकसित करने के दृष्टिकोण के एक अन्य समर्थक एलन और हनबरी के सर डेविड जैक थे, जो बाद में ग्लैक्सो बने, जिन्होंने अस्थमा के लिए पहला इनहेल्ड चयनात्मक बीटा2-एड्रीनर्जिक एगोनिस्ट, अस्थमा के लिए पहला इनहेल्ड स्टेरॉयड, सिमेटिडाइन के उत्तराधिकारी के रूप में रैनिटिडाइन का बीड़ा उठाया, और ट्रिप्टन्स के विकास का समर्थन किया।[14]

गर्ट्रूड एलियन, जो ज्यादातर 50 से कम लोगों के समूह के साथ प्यूरीन एनालॉग्स पर काम कर रही थीं, ने पहले एंटी-वायरल की खोज में योगदान दिया; पहला इम्यूनोसप्रेसेंट (एज़ाथियोप्रिन) जिसने मानव अंग प्रत्यारोपण की अनुमति दी; बचपन के ल्यूकेमिया के छूट को प्रेरित करने वाली पहली दवा; महत्वपूर्ण कैंसर-रोधी उपचार; एक मलेरिया-रोधी; एक जीवाणु-रोधी; और गाउट के लिए एक उपचार।

मानव प्रोटीन की क्लोनिंग ने विशिष्ट रोगों से जुड़े विशिष्ट लक्ष्यों के खिलाफ यौगिकों की बड़ी लाइब्रेरी की स्क्रीनिंग को संभव बनाया। इस दृष्टिकोण को रिवर्स फार्माकोलॉजी के रूप में जाना जाता है और यह आज सबसे अधिक उपयोग किया जाने वाला दृष्टिकोण है।[15]

2020 के दशक में, क्यूबिट और क्वांटम कंप्यूटिंग का उपयोग औषधि खोज के लिए आवश्यक समय को कम करने के लिए किया जाने लगा।[16] 2025 में प्रकाशित शोध में, शोधकर्ताओं ने कैंसर में KRAS म्यूटेशन को रोकने के लिए नई दवा उम्मीदवारों को डिजाइन करने के लिए शास्त्रीय कंप्यूटिंग विधियों के साथ एक क्वांटम कंप्यूटर का उपयोग किया। लगभग दो वर्षों तक चले इस शोध ने 15 आशाजनक उम्मीदवारों की पहचान की, जिनमें से दो में जीवित कोशिकाओं में उत्परिवर्तित KRAS के कई संस्करणों को लक्षित करने की क्षमता थी।[17] शोध में शामिल संगठनों में टोरंटो विश्वविद्यालय, इनसिलिको मेडिसिन, स्टैनफोर्ड विश्वविद्यालय, ज़पाटा क्वांटम और अन्य शामिल हैं।[18]

लक्ष्य

एक "लक्ष्य" फार्मास्युटिकल उद्योग के भीतर निर्मित होता है।[6] आम तौर पर, "लक्ष्य" रुचि के विकृति विज्ञान में शामिल प्राकृतिक रूप से मौजूद सेलुलर या आणविक संरचना है जहां विकासशील दवा को कार्य करना होता है।[6] हालांकि, "नए" और "स्थापित" लक्ष्य के बीच का अंतर यह समझे बिना किया जा सकता है कि "लक्ष्य" वास्तव में क्या है। यह अंतर आमतौर पर चिकित्सीय दवाओं की खोज और विकास में लगी दवा कंपनियों द्वारा किया जाता है।[6] 2011 के एक अनुमान में, 435 मानव जीनोम उत्पादों को एफडीए-अनुमोदित दवाओं के चिकित्सीय दवा लक्ष्यों के रूप में पहचाना गया था।[19]

"स्थापित लक्ष्य" वे हैं जिनके लिए सामान्य शरीर विज्ञान में लक्ष्य कैसे कार्य करता है और यह मानव विकृति विज्ञान में कैसे शामिल है, इस पर एक लंबा प्रकाशन इतिहास द्वारा समर्थित अच्छी वैज्ञानिक समझ है।[2] इसका मतलब यह नहीं है कि जिन दवाओं के बारे में माना जाता है कि वे किसी विशेष स्थापित लक्ष्य के माध्यम से कार्य करती हैं, उनकी क्रिया की विधि (mechanism of action) पूरी तरह से समझी गई है।[2] बल्कि, "स्थापित" सीधे तौर पर किसी लक्ष्य पर उपलब्ध पृष्ठभूमि जानकारी की मात्रा से संबंधित है, विशेष रूप से कार्यात्मक जानकारी। सामान्य तौर पर, "नए लक्ष्य" वे सभी लक्ष्य हैं जो "स्थापित लक्ष्य" नहीं हैं लेकिन जो औषधि खोज प्रयासों का विषय रहे हैं या हैं। औषधि खोज प्रयासों के लिए चुने गए अधिकांश लक्ष्य प्रोटीन हैं, जैसे जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (GPCRs) और प्रोटीन काइनेज।[20]

स्क्रीनिंग और डिजाइन

किसी विशेष बीमारी के लिए चुने गए लक्ष्य के खिलाफ एक नई दवा खोजने की प्रक्रिया में आमतौर पर उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग (HTS) शामिल होती है, जिसमें रसायनों की बड़ी लाइब्रेरी का परीक्षण उनके लक्ष्य को संशोधित करने की क्षमता के लिए किया जाता है। उदाहरण के लिए, यदि लक्ष्य एक नया GPCR है, तो यौगिकों को उस रिसेप्टर को बाधित या उत्तेजित करने की उनकी क्षमता के लिए स्क्रीन किया जाएगा (देखें एंटागोनिस्ट और एगोनिस्ट): यदि लक्ष्य एक प्रोटीन काइनेज है, तो रसायनों का परीक्षण उस काइनेज को बाधित करने की उनकी क्षमता के लिए किया जाएगा।[21]

HTS का एक और कार्य यह दिखाना है कि यौगिक चुने गए लक्ष्य के लिए कितने चयनात्मक हैं, क्योंकि कोई ऐसा अणु खोजना चाहता है जो केवल चुने गए लक्ष्य के साथ हस्तक्षेप करे, न कि अन्य, संबंधित लक्ष्यों के साथ।[21] इस उद्देश्य के लिए, अन्य स्क्रीनिंग रन किए जाएंगे ताकि यह देखा जा सके कि चुने गए लक्ष्य के खिलाफ "हिट्स" अन्य संबंधित लक्ष्यों के साथ हस्तक्षेप करेंगे या नहीं - यह क्रॉस-स्क्रीनिंग की प्रक्रिया है।[21] क्रॉस-स्क्रीनिंग उपयोगी है क्योंकि एक यौगिक जितने अधिक असंबंधित लक्ष्यों को हिट करता है, उतनी ही अधिक संभावना है कि एक बार जब वह यौगिक क्लिनिक में पहुंचता है तो ऑफ-टारगेट विषाक्तता (toxicity) होगी।[21]

यह संभावना नहीं है कि इन शुरुआती स्क्रीनिंग रन से एक आदर्श दवा उम्मीदवार उभरेगा। पहला कदम उन यौगिकों के लिए स्क्रीन करना है जिन्हें दवाओं में विकसित किए जाने की संभावना नहीं है; उदाहरण के लिए, वे यौगिक जो लगभग हर परख में हिट होते हैं, जिन्हें औषधीय रसायनज्ञों द्वारा "पैन-परख हस्तक्षेप यौगिक" (pan-assay interference compounds) के रूप में वर्गीकृत किया जाता है, उन्हें इस चरण में हटा दिया जाता है, यदि उन्हें पहले ही रासायनिक लाइब्रेरी से नहीं हटाया गया था।[22][23][24] अक्सर यह देखा जाता है कि कई यौगिकों में कुछ हद तक गतिविधि पाई जाती है, और यदि ये यौगिक सामान्य रासायनिक विशेषताएं साझा करते हैं, तो एक या अधिक फार्माकोफोर (pharmacophores) विकसित किए जा सकते हैं। इस बिंदु पर, औषधीय रसायनज्ञ लीड यौगिक (lead compound) की कुछ विशेषताओं को बेहतर बनाने के लिए संरचना-गतिविधि संबंध (SAR) का उपयोग करने का प्रयास करेंगे:

  • चुने गए लक्ष्य के खिलाफ गतिविधि बढ़ाना
  • असंबंधित लक्ष्यों के खिलाफ गतिविधि कम करना
  • अणु के दवा-समानता (druglikeness) या ADME गुणों में सुधार करना।

इस प्रक्रिया के लिए कई पुनरावृत्त स्क्रीनिंग रन की आवश्यकता होगी, जिसके दौरान, यह आशा की जाती है कि नई आणविक संस्थाओं के गुणों में सुधार होगा, और पसंदीदा यौगिकों को पसंद के रोग मॉडल में गतिविधि के लिए इन विट्रो (in vitro) और इन विवो (in vivo) परीक्षण के लिए आगे बढ़ने की अनुमति मिलेगी।

दवा अवशोषण से जुड़े भौतिक-रासायनिक गुणों में आयनीकरण (pKa), और घुलनशीलता शामिल हैं; पारगम्यता PAMPA और Caco-2 द्वारा निर्धारित की जा सकती है। PAMPA दवा की कम खपत और Caco-2, जठरांत्र संबंधी मार्ग (GIT) और रक्त-मस्तिष्क अवरोध (BBB) जैसे परीक्षणों की तुलना में कम लागत के कारण एक शुरुआती स्क्रीन के रूप में आकर्षक है, जिसके साथ उच्च सहसंबंध है।

लिपिनस्की के पांच के नियम (Lipinski's Rule of Five) में प्रस्तावित यौगिक, या यौगिकों की एक श्रृंखला की गुणवत्ता का आकलन करने के लिए मापदंडों की एक श्रृंखला का उपयोग किया जा सकता है। ऐसे मापदंडों में गणना किए गए गुण शामिल हैं जैसे लिपोफिलिसिटी का अनुमान लगाने के लिए cLogP, आणविक भार, ध्रुवीय सतह क्षेत्र और मापा गया गुण, जैसे शक्ति, एंजाइमेटिक क्लीयरेंस का इन-विट्रो माप आदि। कुछ डिस्क्रिप्टर जैसे लिगैंड दक्षता[25] (LE) और लिपोफिलिक दक्षता[26][27] (LiPE) दवा-समानता का आकलन करने के लिए ऐसे मापदंडों को जोड़ते हैं।

जबकि HTS उपन्यास औषधि खोज के लिए एक सामान्य रूप से उपयोग की जाने वाली विधि है, यह एकमात्र विधि नहीं है। अक्सर ऐसे अणु से शुरुआत करना संभव होता है जिसमें पहले से ही कुछ वांछित गुण हों। ऐसा अणु प्राकृतिक उत्पाद से निकाला जा सकता है या बाजार में मौजूद दवा भी हो सकती है जिसे बेहतर बनाया जा सकता है (तथाकथित "मी टू" दवाएं)। अन्य विधियां, जैसे वर्चुअल हाई थ्रूपुट स्क्रीनिंग,[28] जहां स्क्रीनिंग कंप्यूटर-जनित मॉडल का उपयोग करके की जाती है और वर्चुअल लाइब्रेरी को लक्ष्य पर "डॉक" करने का प्रयास किया जाता है, का भी अक्सर उपयोग किया जाता है।[21]

औषधि खोज के लिए एक और विधि डी नोवो दवा डिजाइन है, जिसमें उन रसायनों का पूर्वानुमान लगाया जाता है जो (उदाहरण के लिए) लक्ष्य एंजाइम की सक्रिय साइट में फिट हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, वर्चुअल स्क्रीनिंग और कंप्यूटर-एडेड ड्रग डिजाइन का उपयोग अक्सर नई रासायनिक संस्थाओं की पहचान करने के लिए किया जाता है जो एक लक्ष्य प्रोटीन के साथ बातचीत कर सकती हैं।[29][30] आणविक मॉडलिंग[31] और आणविक गतिशीलता (molecular dynamics) सिमुलेशन का उपयोग नई दवा लीड की शक्ति और गुणों को बेहतर बनाने के लिए एक गाइड के रूप में किया जा सकता है।[32][33][34]

ड्रग डिस्कवरी (दवा खोज) समुदाय में एक प्रतिमान बदलाव (paradigm shift) भी आया है, जिसमें HTS से दूर जाने की प्रवृत्ति देखी जा रही है। HTS महंगा होता है और यह केवल सीमित रासायनिक स्थान (chemical space) को ही कवर कर सकता है। इसके बजाय, अब छोटी लाइब्रेरी (अधिकतम कुछ हजार यौगिक) की स्क्रीनिंग पर ध्यान दिया जा रहा है। इनमें फ्रैगमेंट-बेस्ड लीड डिस्कवरी (FBDD)[35][36][37][38] और प्रोटीन-निर्देशित डायनामिक कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री शामिल हैं।[39][40][41][42][43] इन दृष्टिकोणों में लिगेंड आमतौर पर बहुत छोटे होते हैं, और वे HTS से पहचाने गए हिट्स की तुलना में कमजोर बाइंडिंग एफिनिटी (binding affinity) के साथ लक्षित प्रोटीन से जुड़ते हैं। अक्सर ऑर्गेनिक सिंथेसिस (कार्बनिक संश्लेषण) के माध्यम से लीड यौगिकों में आगे के संशोधनों की आवश्यकता होती है। ऐसे संशोधन अक्सर प्रोटीन-फ्रैगमेंट कॉम्प्लेक्स के प्रोटीन एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी द्वारा निर्देशित होते हैं।[44][45][46] इन दृष्टिकोणों का लाभ यह है कि वे अधिक कुशल स्क्रीनिंग की अनुमति देते हैं और यौगिक लाइब्रेरी, हालांकि छोटी होती है, HTS की तुलना में आमतौर पर एक बड़े रासायनिक स्थान को कवर करती है।

फेनोटाइपिक स्क्रीन ने भी ड्रग डिस्कवरी में नए रासायनिक शुरुआती बिंदु प्रदान किए हैं।[47][48] यीस्ट, ज़ेब्राफिश, कीड़े, अमर कोशिका रेखाएं (immortalized cell lines), प्राथमिक कोशिका रेखाएं, रोगी-व्युत्पन्न कोशिका रेखाएं और संपूर्ण पशु मॉडल सहित विभिन्न मॉडलों का उपयोग किया गया है। ये स्क्रीन ऐसे यौगिकों को खोजने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं जो एक रोग फेनोटाइप (जैसे मृत्यु, प्रोटीन एकत्रीकरण, उत्परिवर्ती प्रोटीन अभिव्यक्ति, या कोशिका प्रसार) को उलट देते हैं, जो एक अधिक समग्र कोशिका मॉडल या जीव में उदाहरण हैं। इन स्क्रीन के लिए अक्सर छोटे स्क्रीनिंग सेट का उपयोग किया जाता है, विशेष रूप से तब जब मॉडल महंगे हों या चलाने में समय लेने वाले हों।[49] कई मामलों में, इन स्क्रीन से प्राप्त हिट्स की क्रिया का सटीक तंत्र अज्ञात होता है और इसे सुनिश्चित करने के लिए व्यापक लक्ष्य डीकन्वोल्यूशन प्रयोगों की आवश्यकता हो सकती है। केमोप्रोटिओमिक्स (chemoproteomics) के क्षेत्र के विकास ने इन मामलों में दवा के लक्ष्यों की पहचान करने के लिए कई रणनीतियां प्रदान की हैं।[50]

एक बार जब पर्याप्त लक्ष्य क्षमता (target potency), चयनात्मकता और अनुकूल दवा-जैसे गुणों के साथ एक लीड यौगिक श्रृंखला स्थापित हो जाती है, तो एक या दो यौगिकों को ड्रग डेवलपमेंट (दवा विकास) के लिए प्रस्तावित किया जाएगा। इनमें से सर्वश्रेष्ठ को आमतौर पर लीड कंपाउंड कहा जाता है, जबकि दूसरे को "बैकअप" के रूप में नामित किया जाता है। ये निर्णय आमतौर पर कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग नवाचारों द्वारा समर्थित होते हैं।[51][52][53]

दवा विकास में उपयोग की जाने वाली कुछ मुख्य कम्प्यूटेशनल तकनीकें। कम्प्यूटेशनल तकनीकें संभावित दवा उम्मीदवारों की पहचान करने, उनके गुणों की भविष्यवाणी करने और उनके डिजाइन को अनुकूलित करने में मदद करके दवा विकास में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं।[54]

प्रकृति एक स्रोत के रूप में

मुख्य लेख: Bioprospecting

पारंपरिक रूप से, कई दवाएं और जैविक गतिविधि वाले अन्य रसायनों की खोज उन रसायनों का अध्ययन करके की गई है जिन्हें जीव जीवित रहने के लिए अन्य जीवों की गतिविधि को प्रभावित करने के लिए बनाते हैं।[55]

लीड डिस्कवरी प्रक्रिया के एक अभिन्न अंग के रूप में कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री के उदय के बावजूद, प्राकृतिक उत्पाद अभी भी ड्रग डिस्कवरी के लिए शुरुआती सामग्री के रूप में एक बड़ी भूमिका निभाते हैं।[56] 2007 की एक रिपोर्ट[57] में पाया गया कि 1981 और 2006 के बीच विकसित 974 छोटे अणु वाली नई रासायनिक संस्थाओं में से 63% प्राकृतिक रूप से व्युत्पन्न या प्राकृतिक उत्पादों के अर्ध-सिंथेटिक डेरिवेटिव थे। कुछ चिकित्सा क्षेत्रों के लिए, जैसे कि एंटीमाइक्रोबियल्स, एंटीनियोप्लास्टिक्स, एंटीहाइपरटेंसिव और एंटी-इंफ्लेमेटरी दवाएं, संख्या अधिक थी।

प्राकृतिक उत्पाद जीवाणुरोधी उपचारों के विकास की आधुनिक तकनीकों के लिए नवीन रासायनिक संरचनाओं के स्रोत के रूप में उपयोगी हो सकते हैं।[58]

पौधों से व्युत्पन्न

यह भी देखें: Medicinal plant

पौधों द्वारा उत्पादित कई द्वितीयक मेटाबोलाइट (secondary metabolites) में संभावित चिकित्सीय औषधीय गुण होते हैं। ये द्वितीयक मेटाबोलाइट्स प्रोटीन (रिसेप्टर्स, एंजाइम, आदि) में होते हैं, उनसे जुड़ते हैं और उनके कार्य को संशोधित करते हैं। परिणामस्वरूप, पौधों से व्युत्पन्न प्राकृतिक उत्पाद (natural product) का उपयोग अक्सर ड्रग डिस्कवरी के लिए शुरुआती बिंदु के रूप में किया गया है।[59][60][61][62]

इतिहास

मुख्य लेख: History of pharmacy

पुनर्जागरण (Renaissance) तक, पश्चिमी चिकित्सा में अधिकांश दवाएं पौधों से प्राप्त अर्क थीं।[63] इसके परिणामस्वरूप ड्रग डिस्कवरी के लिए शुरुआती सामग्री के महत्वपूर्ण स्रोतों के रूप में पौधों की प्रजातियों की क्षमता के बारे में जानकारी का एक भंडार तैयार हुआ है।[64] पौधे के विभिन्न शारीरिक अंगों (जैसे जड़ें, पत्तियां और फूल) में उत्पादित विभिन्न मेटाबोलाइट और हार्मोन के बारे में वानस्पतिक ज्ञान, जैव-सक्रिय और औषधीय पौधों के गुणों की सही पहचान करने के लिए महत्वपूर्ण है।[64][65] नई दवाओं की पहचान करना और उन्हें बाजार के लिए स्वीकृत कराना राष्ट्रीय दवा नियामक एजेंसियों द्वारा निर्धारित नियमों के कारण एक कठोर प्रक्रिया साबित हुई है।[66]

जैस्मोनैट्स

मिथाइल जैस्मोनैट (JA) की रासायनिक संरचना

जैस्मोनैट (Jasmonates) चोट और इंट्रासेल्युलर संकेतों के प्रति प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण हैं। वे एपोप्टोसिस[67][68] और प्रोटीनेज इनहिबिटर के माध्यम से प्रोटीन कैस्केड को प्रेरित करते हैं,[67] रक्षा कार्य करते हैं,[69] और विभिन्न जैविक और अजैविक तनावों के प्रति पौधों की प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं।[69][70] जैस्मोनैट्स में माइटोकॉन्ड्रियल झिल्ली पर सीधे कार्य करने की क्षमता भी होती है, जो मेटाबोलाइट के रिलीज के माध्यम से झिल्ली विध्रुवण (depolarization) को प्रेरित करते हैं।[71]

जैस्मोनैट डेरिवेटिव (JAD) भी पौधों की कोशिकाओं में घाव की प्रतिक्रिया और ऊतक पुनर्जनन में महत्वपूर्ण हैं। उन्हें मानव एपिडर्मल परत पर एंटी-एजिंग प्रभाव डालने वाला भी पहचाना गया है।[72] यह संदेह है कि वे प्रोटियोग्लाइकन (PG) और ग्लाइकोसामिनोग्लाइकन (GAG) पॉलीसेकेराइड के साथ परस्पर क्रिया करते हैं, जो ECM को फिर से बनाने में मदद करने के लिए आवश्यक एक्स्ट्रासेल्युलर मैट्रिक्स (ECM) घटक हैं।[73] त्वचा की मरम्मत पर JADs की खोज ने चिकित्सीय औषधीय अनुप्रयोग में इन पौधों के हार्मोन के प्रभावों में नई रुचि पैदा की है।[72]

सैलिसिलेट्स

एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड की रासायनिक संरचना, जिसे आमतौर पर एस्पिरिन के रूप में जाना जाता है

सैलिसिलिक एसिड (SA), एक फाइटोहोर्मोन, शुरू में विलो छाल से प्राप्त किया गया था और तब से कई प्रजातियों में पहचाना गया है। यह पौध प्रतिरक्षा में एक महत्वपूर्ण खिलाड़ी है, हालांकि वैज्ञानिकों द्वारा इसकी भूमिका अभी भी पूरी तरह से समझ में नहीं आई है।[74] वे पौधों और जानवरों के ऊतकों में बीमारी और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं में शामिल हैं। उनके पास सैलिसिलिक एसिड बाइंडिंग प्रोटीन (SABPs) हैं जो कई जानवरों के ऊतकों को प्रभावित करने के लिए दिखाए गए हैं। पृथक यौगिक के पहले खोजे गए औषधीय गुण दर्द और बुखार प्रबंधन में शामिल थे। वे कोशिका प्रसार के दमन में भी सक्रिय भूमिका निभाते हैं।[67] उनमें लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया और अन्य मानव कैंसर कोशिकाओं में मृत्यु को प्रेरित करने की क्षमता है।[67] सैलिसिलेट्स से प्राप्त सबसे आम दवाओं में से एक एस्पिरिन है, जिसे एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के रूप में भी जाना जाता है, जिसमें एंटी-इंफ्लेमेटरी और एंटी-पायरेटिक गुण होते हैं।[74][75]

जानवरों से व्युत्पन्न

आधुनिक चिकित्सा में उपयोग की जाने वाली कुछ दवाएं जानवरों में खोजी गई हैं या जानवरों में पाए जाने वाले यौगिकों पर आधारित हैं। उदाहरण के लिए, एंटीकोआगुलंट दवाएं, हिरुडिन और इसका सिंथेटिक कॉन्जेनर, बिवालिरुडिन, जोंक, हिरुडो मेडिसिनैलिस की लार रसायन विज्ञान पर आधारित हैं।[76] टाइप 2 मधुमेह के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली, एक्सेनाटाइड को गिला मॉन्स्टर, एक जहरीली छिपकली के लार यौगिकों से विकसित किया गया था।[77]

माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स

सूक्ष्मजीव रहने की जगह और पोषक तत्वों के लिए प्रतिस्पर्धा करते हैं। इन परिस्थितियों में जीवित रहने के लिए, कई सूक्ष्मजीवों ने प्रतिस्पर्धी प्रजातियों को पनपने से रोकने की क्षमता विकसित की है। सूक्ष्मजीव एंटीमाइक्रोबियल दवाओं का मुख्य स्रोत हैं। स्ट्रेप्टोमाइसेस आइसोलेट्स एंटीबायोटिक्स का इतना मूल्यवान स्रोत रहे हैं कि उन्हें औषधीय मोल्ड कहा गया है। 1928 में पेनिसिलियम कवक द्वारा दूषित बैक्टीरियल कल्चर में पेनिसिलिन एक एंटीबायोटिक का क्लासिक उदाहरण है जिसे दूसरे सूक्ष्मजीव के खिलाफ रक्षा तंत्र के रूप में खोजा गया था।

समुद्री अकशेरुकी

मुख्य लेख: Sponge isolates

समुद्री वातावरण नए जैव-सक्रिय एजेंटों के लिए संभावित स्रोत हैं।[78] 1950 के दशक में समुद्री अकशेरुकी जीवों से खोजे गए एराबिनोज न्यूक्लियोसाइड्स ने पहली बार प्रदर्शित किया कि राइबोज और डीऑक्सीराइबोज के अलावा अन्य चीनी मोइटी जैव-सक्रिय न्यूक्लियोसाइड संरचनाएं दे सकती हैं। 2004 तक का समय लगा जब पहली समुद्री-व्युत्पन्न दवा को मंजूरी दी गई। उदाहरण के लिए, कोन स्नेल टॉक्सिन ज़िकोनोटाइड, जिसे प्रियल (Prialt) के रूप में भी जाना जाता है, गंभीर न्यूरोपैथिक दर्द का इलाज करता है। कई अन्य समुद्री-व्युत्पन्न एजेंट अब कैंसर, एंटी-इंफ्लेमेटरी उपयोग और दर्द जैसे संकेतों के लिए नैदानिक परीक्षणों में हैं। इन एजेंटों का एक वर्ग ब्रायोस्टेटिन-जैसे यौगिक हैं, जो कैंसर-रोधी चिकित्सा के रूप में जांच के अधीन हैं।

रासायनिक विविधता

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री एक प्रमुख तकनीक थी जिसने हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग की जरूरतों के लिए बड़ी स्क्रीनिंग लाइब्रेरी के कुशल निर्माण को सक्षम किया। हालांकि, अब, कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री के दो दशकों के बाद, यह बताया गया है कि रासायनिक संश्लेषण में बढ़ी हुई दक्षता के बावजूद, लीड या दवा उम्मीदवारों में कोई वृद्धि नहीं हुई है।[57] इसने मौजूदा दवाओं या प्राकृतिक उत्पादों की तुलना में कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री उत्पादों की रासायनिक विशेषताओं के विश्लेषण को जन्म दिया है। केमोइन्फॉर्मेटिक्स अवधारणा रासायनिक विविधता, जिसे उनके भौतिक-रासायनिक विशेषताओं के आधार पर रासायनिक स्थान में यौगिकों के वितरण के रूप में दर्शाया गया है, का उपयोग अक्सर कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री लाइब्रेरी और प्राकृतिक उत्पादों के बीच अंतर का वर्णन करने के लिए किया जाता है। सिंथेटिक, कॉम्बिनेटरियल लाइब्रेरी यौगिक केवल एक सीमित और काफी समान रासायनिक स्थान को कवर करते हैं, जबकि मौजूदा दवाएं और विशेष रूप से प्राकृतिक उत्पाद, बहुत अधिक रासायनिक विविधता प्रदर्शित करते हैं, जो रासायनिक स्थान में अधिक समान रूप से वितरित होते हैं।[56] प्राकृतिक उत्पादों और कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री लाइब्रेरी में यौगिकों के बीच सबसे प्रमुख अंतर कायरल केंद्रों की संख्या (प्राकृतिक यौगिकों में बहुत अधिक), संरचना कठोरता (प्राकृतिक यौगिकों में अधिक) और सुगंधित मोइटी की संख्या (कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री लाइब्रेरी में अधिक) है। इन दो समूहों के बीच अन्य रासायनिक अंतरों में हेटेरोटम की प्रकृति (प्राकृतिक उत्पादों में O और N समृद्ध, और सिंथेटिक यौगिकों में S और हैलोजन परमाणु अधिक बार मौजूद होते हैं), साथ ही गैर-सुगंधित असंतृप्ति का स्तर (प्राकृतिक उत्पादों में अधिक) शामिल है। चूंकि संरचना कठोरता और कायरलता दोनों औषधीय रसायन विज्ञान में अच्छी तरह से स्थापित कारक हैं जो दवा के रूप में यौगिकों की विशिष्टता और प्रभावकारिता को बढ़ाते हैं, यह सुझाव दिया गया है कि प्राकृतिक उत्पाद संभावित लीड अणुओं के रूप में आज की कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री लाइब्रेरी की तुलना में बेहतर हैं।

स्क्रीनिंग

प्राकृतिक स्रोतों से नई जैव-सक्रिय रासायनिक संस्थाओं को खोजने के लिए दो मुख्य दृष्टिकोण मौजूद हैं।

पहले को कभी-कभी सामग्री का यादृच्छिक संग्रह और स्क्रीनिंग कहा जाता है, लेकिन संग्रह यादृच्छिक से बहुत दूर है। जैविक (अक्सर वानस्पतिक) ज्ञान का उपयोग अक्सर उन परिवारों की पहचान करने के लिए किया जाता है जो वादा दिखाते हैं। यह दृष्टिकोण प्रभावी है क्योंकि पृथ्वी की जैव विविधता का केवल एक छोटा हिस्सा ही कभी औषधीय गतिविधि के लिए परीक्षण किया गया है। साथ ही, प्रजातियों से समृद्ध वातावरण में रहने वाले जीवों को जीवित रहने के लिए रक्षात्मक और प्रतिस्पर्धी तंत्र विकसित करने की आवश्यकता होती है। उन तंत्रों का लाभ लाभकारी दवाओं के विकास में उठाया जा सकता है।

समृद्ध पारिस्थितिक तंत्रों से प्राप्त पौधों, जानवरों और सूक्ष्मजीवों के नमूनों का संग्रह संभावित रूप से नई जैविक गतिविधियों को जन्म दे सकता है, जो दवा विकास प्रक्रिया में उपयोग करने योग्य हैं। इस रणनीति के सफल उपयोग का एक उदाहरण नेशनल कैंसर इंस्टीट्यूट द्वारा 1960 के दशक में शुरू की गई एंटीट्यूमर एजेंटों की स्क्रीनिंग है। पैक्लिटैक्सेल (Paclitaxel) की पहचान पैसिफिक यू ट्री टैक्सस ब्रेविफोलिया (Taxus brevifolia) से की गई थी। पैक्लिटैक्सेल ने एक पहले से अज्ञात तंत्र (माइक्रोट्यूब्यूल्स का स्थिरीकरण) के माध्यम से एंटी-ट्यूमर गतिविधि दिखाई और अब इसे फेफड़ों, स्तन और डिम्बग्रंथि के कैंसर, साथ ही कापोसी सार्कोमा (Kaposi's sarcoma) के उपचार के लिए नैदानिक उपयोग हेतु अनुमोदित किया गया है। 21वीं सदी की शुरुआत में, कैबाज़िटैक्सेल (Cabazitaxel) (एक फ्रांसीसी फर्म सैनोफी द्वारा निर्मित), जो टैक्सोल (taxol) का एक और संबंधी है, को प्रोस्टेट कैंसर के खिलाफ प्रभावी दिखाया गया है, क्योंकि यह माइक्रोट्यूब्यूल्स के निर्माण को रोककर काम करता है, जो विभाजित कोशिकाओं (जैसे कैंसर कोशिकाओं) में गुणसूत्रों को अलग करते हैं। अन्य उदाहरण हैं: 1. कैम्पटोथेका (कैम्पटोथेसिन · टोपोटेकन · इरिनोटेकन · रुबिटेकन · बेलोपोटेकन); 2. पोडोफाइलम (एटॉपोसाइड · टेनिपोसाइड); 3a. एंथ्रासाइक्लिन (एक्लारुबिसिन · डाउनोरूबिसिन · डॉक्सोरूबिसिन · एपिरूबिसिन · इदारूबिसिन · अमरुबिसिन · पिरारूबिसिन · वालरूबिसिन · ज़ोरूबिसिन); 3b. एंथ्रासीनडायोन (मिटोक्सेंट्रोन · पिक्सेंट्रोन)।

दूसरा मुख्य दृष्टिकोण एथनोबॉटनी (समाज में पौधों के सामान्य उपयोग का अध्ययन) और एथनोफार्माकोलॉजी (एथनोबॉटनी के भीतर एक क्षेत्र, जो विशेष रूप से औषधीय उपयोगों पर केंद्रित है) को शामिल करता है।

आर्टेमिसिनिन (Artemisinin), स्वीट वर्मट्री आर्टेमिसिया एनुआ (Artemisia annua) से प्राप्त एक मलेरिया-रोधी एजेंट है, जिसका उपयोग 200 ईसा पूर्व से चीनी चिकित्सा में किया जा रहा है। यह मल्टी-रेसिस्टेंट प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम (Plasmodium falciparum) के लिए कॉम्बिनेशन थेरेपी (संयोजन चिकित्सा) के हिस्से के रूप में उपयोग की जाने वाली एक दवा है।

संरचनात्मक स्पष्टीकरण

रासायनिक संरचना का स्पष्टीकरण उस रासायनिक एजेंट की पुन: खोज से बचने के लिए महत्वपूर्ण है जिसकी संरचना और रासायनिक गतिविधि पहले से ज्ञात है। मास स्पेक्ट्रोमेट्री एक ऐसी विधि है जिसमें आयनीकरण के बाद व्यक्तिगत यौगिकों की पहचान उनके द्रव्यमान/आवेश अनुपात के आधार पर की जाती है। रासायनिक यौगिक प्रकृति में मिश्रण के रूप में मौजूद होते हैं, इसलिए व्यक्तिगत रसायनों को अलग करने के लिए अक्सर लिक्विड क्रोमैटोग्राफी और मास स्पेक्ट्रोमेट्री (LC-MS) के संयोजन का उपयोग किया जाता है। ज्ञात यौगिकों के मास स्पेक्ट्रा के डेटाबेस उपलब्ध हैं और इनका उपयोग अज्ञात मास स्पेक्ट्रम को संरचना प्रदान करने के लिए किया जा सकता है। न्यूक्लियर मैग्नेटिक रेजोनेंस स्पेक्ट्रोस्कोपी (NMR) प्राकृतिक उत्पादों की रासायनिक संरचनाओं को निर्धारित करने के लिए प्राथमिक तकनीक है। NMR संरचना में व्यक्तिगत हाइड्रोजन और कार्बन परमाणुओं के बारे में जानकारी प्रदान करता है, जिससे अणु की वास्तुकला का विस्तृत पुनर्निर्माण संभव हो पाता है।

नई दवा आवेदन (New Drug Application)

मुख्य लेख: New Drug Application

जब कोई दवा अनुसंधान के अपने पूरे इतिहास में इस प्रमाण के साथ विकसित की जाती है कि वह संयुक्त राज्य अमेरिका में इच्छित उपयोग के लिए सुरक्षित और प्रभावी है, तो कंपनी दवा के व्यावसायीकरण और नैदानिक अनुप्रयोग के लिए उपलब्ध कराने हेतु एक आवेदन - नई दवा आवेदन (NDA) - दाखिल कर सकती है।[79] NDA स्थिति FDA को दवा पर प्रस्तुत सभी डेटा की जांच करने में सक्षम बनाती है ताकि यह निर्णय लिया जा सके कि दवा की सुरक्षा, प्रभाव की विशिष्टता और खुराक की प्रभावकारिता के आधार पर दवा उम्मीदवार को मंजूरी दी जाए या नहीं।[79]

यह भी देखें

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स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के "Drug discovery" लेख पर आधारित। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Drug_discovery यह लेख स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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