सह-उत्तेजना

From LTRC

सह-उत्तेजना (Co-stimulation) एक द्वितीयक संकेत है जिस पर प्रतिरक्षा कोशिकाएं एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिका (antigen-presenting cell) की उपस्थिति में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (immune response) को सक्रिय करने के लिए निर्भर करती हैं।[1] टी कोशिकाओं (T cells) के मामले में, उनकी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को पूरी तरह से सक्रिय करने के लिए दो उत्तेजनाओं की आवश्यकता होती है। लिम्फोसाइट (lymphocyte) के सक्रियण के दौरान, एक प्रभावी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास के लिए सह-उत्तेजना अक्सर महत्वपूर्ण होती है। सह-उत्तेजना की आवश्यकता उनके एंटीजन रिसेप्टर्स से प्राप्त एंटीजन-विशिष्ट संकेत के अतिरिक्त होती है।

टी कोशिका सह-उत्तेजना

टी कोशिकाओं को पूरी तरह से सक्रिय होने के लिए दो संकेतों की आवश्यकता होती है। पहला संकेत, जो एंटीजन-विशिष्ट होता है, टी कोशिका रिसेप्टर (TCR) के माध्यम से प्रदान किया जाता है जो एक एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिका की झिल्ली पर पेप्टाइड-MHC अणुओं के साथ परस्पर क्रिया करता है। दूसरा संकेत, सह-उत्तेजक संकेत, एंटीजन-अविशिष्ट होता है और APC और टी कोशिका की झिल्ली पर व्यक्त सह-उत्तेजक अणुओं के बीच परस्पर क्रिया द्वारा प्रदान किया जाता है। यह परस्पर क्रिया TCR सिग्नलिंग को बढ़ावा देती है और बढ़ाती है, लेकिन यह द्वि-दिशात्मक भी हो सकती है।[2] सह-उत्तेजक संकेत टी कोशिका प्रसार, विभेदन और उत्तरजीविता के लिए आवश्यक है। सह-उत्तेजना के बिना टी कोशिकाओं का सक्रियण टी कोशिका की अनुत्तरदायीता (जिसे एनर्जी (anergy) भी कहा जाता है), एपोप्टोसिस (apoptosis) या प्रतिरक्षा सहनशीलता (immune tolerance) के अधिग्रहण का कारण बन सकता है।

सह-उत्तेजक संकेत का प्रतिरूप एक (सह-)निवारक संकेत है, जहाँ निवारक अणु टी कोशिका सक्रियण को रोकने के लिए विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों के साथ परस्पर क्रिया करते हैं।[2] सबसे अधिक ज्ञात निवारक अणु CTLA4 और PD1 हैं, जिनका उपयोग कैंसर इम्यूनोथेरेपी में किया जाता है।

टी कोशिका जीव विज्ञान में विभिन्न प्रोटीन परिवारों से कई सह-उत्तेजक अणु होते हैं। सबसे अधिक अध्ययन किए गए अणु इम्युनोग्लोबुलिन सुपर-फैमिली (IgSF) (जैसे CD28, B7, ICOS, CD226 या CRTAM) और TNF रिसेप्टर सुपर-फैमिली (TNFRSF) (जैसे 41-BB, OX40, CD27, GITR, HVEM, CD40, BAFFR, BAFF और अन्य) से संबंधित हैं। इसके अतिरिक्त, कुछ सह-उत्तेजक अणु TIM परिवार, CD2/SLAM परिवार या BTN/BTN-समान परिवार से संबंधित हैं।[2]

विभिन्न सह-उत्तेजक अणुओं की सतह अभिव्यक्ति को ट्रांसक्रिप्शनल और पोस्ट-ट्रांसक्रिप्शनल स्तर पर, बल्कि एंडोसाइटोसिस द्वारा भी विनियमित किया जाता है।[2] रिसेप्टर अभिव्यक्ति की गतिशीलता आमतौर पर कोशिका की स्थिति पर निर्भर करती है। कुछ अणु गैर-उत्तेजित कोशिकाओं पर स्थायी रूप से व्यक्त होते हैं, जैसे CD28, जबकि अन्य केवल TCR ट्रिगरिंग के बाद, उदाहरण के लिए 41-BB या CD27।

कार्य करने की क्रियाविधि

सामान्य तौर पर, सह-उत्तेजक अणुओं के कार्य करने की क्रियाविधि उनके सिग्नलिंग मार्ग के प्राथमिक (TCR) संकेत के साथ ओवरलैप और अन्य, दूरस्थ मार्गों के प्रेरण पर आधारित होती है, जो अक्सर विभिन्न मार्गों का उपयोग करते हैं, जिससे TCR संकेत और प्रभावकारी जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है।[2] इसके अतिरिक्त, सह-उत्तेजक सिग्नलिंग का एक अद्वितीय परिणाम भी हो सकता है।

IgSF अणु का उदाहरण टी कोशिकाओं पर व्यक्त सबसे महत्वपूर्ण सह-उत्तेजक अणुओं में से एक है, CD28, जो मुख्य रूप से CD80 (B7.1) और CD86 (B7.2) के साथ, लेकिन मनुष्यों में B7-H2 (ICOS-L) के साथ भी परस्पर क्रिया करता है, जो सक्रिय APCs की झिल्ली पर मौजूद होते हैं। यह इम्युनोलॉजिकल सिनैप्स के केंद्रीय SMAC (सुप्रामोल्यूलर एक्टिवेशन कॉम्प्लेक्स) में, अन्य महत्वपूर्ण टी कोशिका सिग्नलिंग अणुओं के बीच, संवैधानिक रूप से स्थित होता है।[3] इसकी सिग्नलिंग सिनैप्स में प्रोटीन काइनेज C θ (PKCθ), Ras GEF और Ras GRP की भर्ती में शामिल है। इसके अलावा, यह लिम्फोसाइट कोशिका-विशिष्ट प्रोटीन-टायरोसिन काइनेज (LCK) और GRB2 के साथ परस्पर क्रिया के माध्यम से NFAT और NFκB ट्रांसक्रिप्शन कारकों की गतिविधि को प्रेरित करता है और/या फॉस्फोइनोसिटोल-3-काइनेज (PI3K) के सक्रियण के परिणामस्वरूप Akt काइनेज सक्रियण होता है, जो टी कोशिका प्रसार और IL-2 उत्पादन को बढ़ावा देता है। इसके अतिरिक्त, यह कोशिका के अन्य जैव रासायनिक कार्यों में शामिल है, जिसमें टी कोशिका चयापचय, पोस्ट-ट्रांसलेशनल प्रोटीन संशोधन या साइटोस्केलेटल रीमॉडलिंग शामिल है।

टी कोशिकाओं पर व्यक्त एक और सह-उत्तेजक रिसेप्टर ICOS (Inducible Costimulator) है, जो मुख्य रूप से APCs पर व्यक्त ICOS-L के साथ परस्पर क्रिया करता है। यह रिसेप्टर आनुवंशिक रूप से CD28 से निकटता से संबंधित है लेकिन इसके कार्य को प्रतिस्थापित नहीं कर सकता है।[2] CD28 के साथ कई समानताओं के अलावा, यह PI3K सक्रियण के माध्यम से Akt गतिविधि को भी प्रेरित करता है और प्रसार को बढ़ावा देता है। हालाँकि, इन मार्गों में अंतर हैं, जो CD28 और ICOS सिग्नलिंग के बीच असमानता में योगदान करते हैं।

TNFRSF से सह-उत्तेजक अणुओं के माध्यम से सिग्नलिंग में अक्सर टी कोशिका उत्तेजना को बढ़ाने के लिए TRAF एडाप्टर प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया शामिल होती है।[4] उदाहरण के लिए, 41-BB (CD137; TNFRSF9) एक सिग्नलिंग अणु है जो मुख्य रूप से टी कोशिकाओं पर, लेकिन NK कोशिकाओं पर भी व्यक्त होता है। बाह्य गैलेक्टिन 9 बाइंडिंग के कारण, 41-BB कॉम्प्लेक्स झिल्ली पर पहले से ही इकट्ठे रहते हैं। यह TRAF1 और TRAF2 एडाप्टर प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करता है, जो उस मार्ग में शामिल होते हैं जो अंततः नाभिक में NFκB के स्थानांतरण के साथ-साथ MAPK/ERK मार्ग की ओर ले जाता है।

OX40 (CD134; TNFRSF4) एक और सह-उत्तेजक अणु है जो टी कोशिका सक्रियण के बाद व्यक्त होता है, लेकिन बाद के समय बिंदुओं पर, क्योंकि यह उत्तेजना के कई दिनों बाद एपोप्टोसिस को रोकता है और उत्तरजीविता दर को बढ़ाता है।[5]

विभिन्न टी कोशिका प्रकारों में सह-उत्तेजना

CD28 व्यावहारिक रूप से सभी टी कोशिका प्रकारों के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन कुछ अन्य सह-उत्तेजक अणु कुछ कोशिका प्रकारों में दूसरों की तुलना में अधिक व्यक्त होते हैं।

CD2 को CD28 या TCR के बिना भी नेवि टी कोशिकाओं (TN) को प्राइम करने के लिए दिखाया गया था।[2] साथ ही, CD27 एक रिसेप्टर है जो TN पर संवैधानिक रूप से व्यक्त होता है (TCR उत्तेजना पर इसकी अभिव्यक्ति कम हो जाती है) और टी कोशिका प्रसार को बढ़ाता है।

टी हेल्पर कोशिकाओं (TH) का विभिन्न उपसमूहों में विभेदन भी आंशिक रूप से उनके सह-उत्तेजक अणुओं पर निर्भर करता है। TIM1, TIM4, ICOS, CD3 या DR3 और SLAM परिवार के कई अणुओं को TH2 की ओर ध्रुवीकरण प्रेरित करने के लिए दिखाया गया था।[2] इसके विपरीत, CD27 और HVEM TH1 ध्रुवीकरण को बढ़ावा देते हैं। OX40 और ICOS अभिव्यक्ति को T फॉलिकुलर हेल्पर (TFH) विभेदन और रखरखाव से जोड़ा गया था। नियामक टी कोशिकाओं (TREG) को उनकी पीढ़ी के लिए CD28 संकेत और उनके परिधीय रखरखाव और उत्तरजीविता के लिए ICOS संकेत की आवश्यकता होती है। इसके विपरीत, HVEM, GITR और CD30 उनकी गतिविधि को दबा रहे हैं।

इफेक्टर टी कोशिकाएं मुख्य रूप से TNFRSF अणुओं द्वारा विनियमित होती हैं, जैसे कि 41-BB, CD27, OX40, DR3 या GITR, जो उनके प्रसार और उत्तरजीविता को बढ़ाते हैं।[2]

मेमोरी टी कोशिकाओं TM को भी सह-उत्तेजक संकेतों की आवश्यकता होती है। CD28 के अलावा; ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA या CD27 को भी TM के उचित गठन और बाद की सिग्नलिंग में भूमिका निभाने के लिए दिखाया गया था।[2]

बी कोशिका सह-उत्तेजना

बी कोशिका अपने BCR (एक झिल्ली-बद्ध एंटीबॉडी) के साथ एंटीजन को बांधती है, जो बी कोशिका को अंतःकोशिकीय संकेत स्थानांतरित करता है और साथ ही बी कोशिका को एंटीजन को निगलने, इसे संसाधित करने और इसे MHC II अणुओं पर प्रस्तुत करने के लिए प्रेरित करता है। बाद का मामला एंटीजन-विशिष्ट Th2 कोशिकाओं या Tfh कोशिकाओं द्वारा पहचान को प्रेरित करता है, जिससे MHC-एंटीजन कॉम्प्लेक्स के साथ TCR के बंधन के माध्यम से बी कोशिका का सक्रियण होता है। इसके बाद Th2 कोशिका पर CD40L (CD154) का संश्लेषण और प्रस्तुति होती है, जो बी कोशिका पर CD40 से जुड़ती है, इस प्रकार Th2 कोशिका बी कोशिका को सह-उत्तेजित कर सकती है।[6] इस सह-उत्तेजना के बिना बी कोशिका आगे प्रसार नहीं कर सकती है।

B कोशिकाओं के लिए सह-उत्तेजना (co-stimulation) वैकल्पिक रूप से कॉम्प्लीमेंट रिसेप्टर्स द्वारा प्रदान की जाती है। रोगाणु सीधे कॉम्प्लीमेंट सिस्टम को सक्रिय कर सकते हैं और कॉम्प्लीमेंट घटक C3b रोगाणुओं से जुड़ सकते हैं। C3b के एक खंड iC3b (C3b का निष्क्रिय व्युत्पन्न) में विघटित होने के बाद, फिर इसे C3dg में और अंततः C3d में विभाजित किया जाता है, जो रोगाण्विक सतह से जुड़ना जारी रखते हैं। B कोशिकाएं iC3b, C3dg, या C3d से जुड़ने के लिए कॉम्प्लीमेंट रिसेप्टर CR2 (CD21) व्यक्त करती हैं।[7] यह अतिरिक्त बंधन B कोशिकाओं को एंटीजन के प्रति 100 से 10,000 गुना अधिक संवेदनशील बनाता है। परिपक्व B कोशिकाओं पर CR2, CD19 और CD81 के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है। इस कॉम्प्लेक्स को एंटीजन के प्रति ऐसी संवेदनशीलता वृद्धि के लिए B कोशिका को-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स कहा जाता है।

अनुप्रयोग

Abatacept (Orencia) एक T कोशिका सह-उत्तेजना मॉड्यूलेटर है जिसे रुमेटीइड गठिया के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है। माना जाता है कि सक्रिय T कोशिकाओं द्वारा स्रावित साइटोकिन्स रुमेटीइड गठिया से जुड़ी प्रतिरक्षा-जनित सूजन को शुरू और प्रसारित दोनों करते हैं। Orencia, एक घुलनशील फ्यूजन प्रोटीन, पूर्ण T-कोशिका सक्रियण के लिए आवश्यक सह-उत्तेजक संकेत को बदलकर काम करता है। Belatacept एक और नया अणु है जिसका अंग प्रत्यारोपण-विरोधी दवा के रूप में वृक्क प्रत्यारोपण (renal transplantation) में उपयोग के लिए परीक्षण किया जा रहा है।

एक नई सह-उत्तेजक सुपरएगोनिस्टिक दवा, TGN1412, लंदन के नॉर्थविक पार्क अस्पताल में एक नैदानिक परीक्षण का विषय थी। यह परीक्षण विवादों में घिर गया क्योंकि दवा दिए जाने के कुछ ही मिनटों के भीतर छह स्वयंसेवक गंभीर रूप से बीमार हो गए।

संक्षेप में, सह-उत्तेजक अणु "फ्लैशिंग रेड लाइट्स" (चमकती लाल बत्तियों) के रूप में कार्य करते हैं जो T कोशिका के साथ परस्पर क्रिया करते हैं, और यह सूचित करते हैं कि डेंड्रिटिक कोशिका द्वारा प्रस्तुत की जा रही सामग्री खतरे का संकेत देती है। एंटीजन प्रस्तुत करते समय सह-उत्तेजक अणुओं को प्रदर्शित करने वाली डेंड्रिटिक कोशिकाएं T कोशिकाओं को सक्रिय करने में सक्षम होती हैं। इसके विपरीत, जो T कोशिकाएं ऐसी डेंड्रिटिक कोशिका द्वारा प्रस्तुत एंटीजन को पहचानती हैं जो सह-उत्तेजक अणुओं को प्रदर्शित नहीं कर रही है, वे आमतौर पर एपोप्टोसिस (कोशिका मृत्यु) की ओर प्रेरित होती हैं, या एंटीजन के साथ भविष्य की मुठभेड़ों के प्रति अनुत्तरदायी हो सकती हैं।

संदर्भ

  1. ↑ Costimulation. The Free Dictionary.
  2. ↑ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 (April 2013). "Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition". Nature Reviews Immunology. 13 (4) 227–242. doi:10.1038/nri3405.
  3. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named :1
  4. ↑ (2016-05-17). "The TNF Receptor Superfamily in Co-stimulating and Co-inhibitory Responses". Immunity. 44 (5) 1005–1019. doi:10.1016/j.immuni.2016.04.019.
  5. ↑ (2021). "The OX40/OX40L Axis Regulates T Follicular Helper Cell Differentiation: Implications for Autoimmune Diseases". Frontiers in Immunology. 12. doi:10.3389/fimmu.2021.670637.
  6. ↑ Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M (2001). Immunobiology 5 : The Immune System in Health and Disease, 5th ed. New York: Garland Pub., 0-8153-3642-X
  7. ↑ Frank K, Atkinson JP (2001). "Complement system." In Austen KF, Frank K, Atkinson JP, Cantor H. eds. Samter's Immunologic Diseases, 6th ed. Vol. 1, p. 281–298, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 0-7817-2120-2

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “Co-stimulation” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Co-stimulation यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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