प्रायन

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प्रायन
pronounce IPA: /ˈpriːɒn/, IPA: /ˈpraɪɒn/[1]

एक प्रायन (IPA: /ˈpriːɒn/) एक गलत तरीके से मुड़ा हुआ प्रोटीन (misfolded protein) है जो उसी प्रोटीन के सामान्य प्रकारों में फोल्डिंग संबंधी समस्याएं उत्पन्न करता है, जिससे कोशिकीय मृत्यु होती है। प्रायन प्रायन रोगों के लिए जिम्मेदार होते हैं, जो घातक और संक्रामक न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग हैं और जानवरों, मनुष्यों सहित, को प्रभावित करते हैं। ये प्रोटीन आनुवंशिक उत्परिवर्तन के कारण, या पहले से ही गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन के संपर्क में आने के कारण, छिटपुट रूप से गलत मुड़ सकते हैं, जिससे एक असामान्य त्रि-आयामी संरचना बनती है जो अन्य प्रोटीनों में भी गलत फोल्डिंग को फैला सकती है।[2]

'प्रायन' शब्द "प्रोटीनेसियस इंफेक्शियस पार्टिकल" (proteinaceous infectious particle) से लिया गया है। विषाणु, जीवाणु और कवक जैसे अन्य संक्रामक एजेंटों के विपरीत, प्रायन में न्यूक्लिक एसिड (DNA या RNA) नहीं होते हैं। प्रायन मुख्य रूप से major prion protein (PrP) के मुड़े हुए आइसोफॉर्म होते हैं, जो एक अनिश्चित कार्य वाला प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला प्रोटीन है। ये विभिन्न रोगों के संभावित कारण हैं, जिनमें भेड़ों में स्क्रैपी, हिरणों में क्रोनिक वेस्टिंग डिजीज (CWD), मवेशियों में बोवाइन स्पॉन्जीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी (BSE) (मैड काऊ डिजीज), और मनुष्यों में क्रूट्सफेल्ड-जैकोब रोग (CJD) शामिल हैं।

स्तनधारियों में सभी ज्ञात प्रायन रोग मस्तिष्क या अन्य तंत्रिका ऊतकों की संरचना को प्रभावित करते हैं। ये रोग प्रगतिशील होते हैं, इनका कोई ज्ञात प्रभावी उपचार नहीं है, और ये अनिवार्य रूप से घातक होते हैं। 2015 तक अधिकांश प्रायन रोगों के बारे में माना जाता था कि वे PrP के कारण होते हैं, जब तक कि alpha-synuclein के एक प्रायन रूप को multiple system atrophy (MSA) से नहीं जोड़ा गया। गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों जैसे अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) से भी जुड़े हैं, जिन्हें प्रायन-जैसी क्रियाविधि द्वारा उत्पन्न और विकसित होते दिखाया गया है।[3]

प्रायन एक प्रकार के अंतर्निहित रूप से अव्यवस्थित प्रोटीन हैं जो लगातार अपना स्वरूप बदलते रहते हैं जब तक कि वे किसी विशिष्ट साथी, जैसे कि किसी अन्य प्रोटीन, से बंध न जाएं। एक बार जब एक प्रायन उसी स्वरूप में दूसरे से जुड़ जाता है, तो वह स्थिर हो जाता है और एक फाइब्रिल बना सकता है, जिससे एमिलॉइड्स नामक असामान्य प्रोटीन समुच्चय बनते हैं। ये एमिलॉइड्स संक्रमित ऊतकों में जमा हो जाते हैं, जिससे क्षति और कोशिका मृत्यु होती है।[4] प्रायन की संरचनात्मक स्थिरता उन्हें रासायनिक या भौतिक एजेंटों द्वारा विकृतीकरण के प्रति प्रतिरोधी बनाती है, जिससे निपटान और नियंत्रण जटिल हो जाता है, और चिकित्सा उपकरणों के माध्यम से (चिकित्सक द्वारा उत्पन्न) आयाट्रोजेनिक प्रसार के बारे में चिंताएं बढ़ जाती हैं।

व्युत्पत्ति और उच्चारण

'प्रायन' शब्द, जिसे 1982 में Stanley B. Prusiner द्वारा गढ़ा गया था, protein (प्रोटीन) और infection (संक्रमण) से लिया गया है, इसलिए prion।[5] यह "प्रोटीनेसियस इंफेक्शियस पार्टिकल" का संक्षिप्त रूप है, जो इसके स्वयं को प्रचारित करने और अपने स्वरूप को अन्य प्रोटीनों में संचारित करने की क्षमता के संदर्भ में है। इसका मुख्य उच्चारण IPA: /ˈpriːɒn/ है, हालांकि IPA: /ˈpraɪɒn/, जैसा कि पक्षी (प्रायन या व्हेल बर्ड्स) के समलेखी नाम का उच्चारण किया जाता है, भी सुना जाता है। 1982 के अपने शोध पत्र में जिसमें उन्होंने इस शब्द को पेश किया था, प्रुसिनर ने निर्दिष्ट किया कि इसका उच्चारण "pree-on" है।

प्रायन प्रोटीन

আরও দেখুন: Major prion protein

संरचना

আরও দেখুন: Major prion protein#Structure

प्रायन major prion protein (PrP) के एक गलत तरीके से मुड़े हुए रूप से बने होते हैं, जो एक ऐसा प्रोटीन है जो मनुष्यों और अन्य जानवरों के शरीर का एक प्राकृतिक हिस्सा है। संक्रामक प्रायन में पाए जाने वाले PrP की संरचना अलग होती है और यह प्रोटीज के प्रति प्रतिरोधी होता है, जो शरीर में ऐसे एंजाइम होते हैं जो सामान्य रूप से प्रोटीनों को तोड़ सकते हैं। प्रोटीन के सामान्य रूप को PrPC कहा जाता है, जबकि संक्रामक रूप को PrPSc कहा जाता है – 'C' का अर्थ 'सेल्यूलर' (कोशिकीय) PrP है, जबकि 'Sc' का अर्थ 'स्क्रैपी' है, जो भेड़ों में होने वाला प्रोटोटाइपिक प्रायन रोग है।[6] PrP को इन विट्रो (शरीर के बाहर) में अन्य कम-ज्यादा अच्छी तरह से परिभाषित आइसोफॉर्म में मुड़ने के लिए भी प्रेरित किया जा सकता है; हालांकि इन विवो (जीवित शरीर के भीतर) में रोगजनक रूपों के साथ उनका संबंध अक्सर अस्पष्ट होता है, उच्च-रिज़ॉल्यूशन संरचनात्मक विश्लेषणों ने उन संरचनात्मक विशेषताओं को प्रकट करना शुरू कर दिया है जो प्रायन संक्रामकता के साथ सहसंबद्ध हैं।

PrPC

PrPC एक सामान्य प्रोटीन है जो कोशिकाओं की झिल्लियों पर पाया जाता है, "जिसमें रक्त के कई घटक शामिल हैं जिनमें से प्लेटलेट्स मनुष्यों में सबसे बड़ा भंडार हैं"।[7] इसमें (मनुष्यों में) 209 अमीनो एसिड, एक डाइसल्फाइड बॉन्ड, 35 ± – kDa का आणविक द्रव्यमान और मुख्य रूप से अल्फा-हेलिकल संरचना होती है। कई टोपोलॉजिकल रूप मौजूद हैं; एक कोशिका सतह रूप जो ग्लाइकोलिपिड के माध्यम से लंगर डाले हुए है, और दो ट्रांसमेम्ब्रेन रूप। सामान्य प्रोटीन अवसादन योग्य (sedimentable) नहीं होता है; जिसका अर्थ है कि इसे सेंट्रीफ्यूजिंग तकनीकों द्वारा अलग नहीं किया जा सकता है। इसका एक जटिल कार्य है, जिसकी जांच जारी है। PrPC उच्च आत्मीयता के साथ कॉपर(II) आयनों (+2 ऑक्सीकरण अवस्था वाले) को बाध्य करता है। यह गुण PrPC के एंटी-ऑक्सीडेटिव गुणों में N-टर्मिनल के मेथियोनीन अवशेषों के सल्फोक्साइड में प्रतिवर्ती ऑक्सीकरण के माध्यम से एक भूमिका निभाने के लिए माना जाता है। इसके अलावा, अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि, इन विवो, धात्विक सबस्ट्रेट्स के प्रति PrPC की कम चयनात्मकता के कारण, जब यह कॉपर के अलावा अन्य धातुओं के संपर्क में आता है तो प्रोटीन का एंटी-ऑक्सीडेटिव कार्य बाधित हो जाता है। PrPC को प्रोटीनेज K द्वारा आसानी से पचाया जा सकता है और इसे फॉस्फोइनोसिटाइड फॉस्फोलिपेज C (PI-PLC) एंजाइम द्वारा कोशिका सतह से मुक्त किया जा सकता है, जो ग्लाइकोफॉस्फेटिडिलिनोसिटोल (GPI) ग्लाइकोलिपिड एंकर को काटता है। PrP कोशिका-कोशिका आसंजन और इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और इसलिए यह मस्तिष्क में कोशिका-कोशिका संचार में शामिल हो सकता है।

PrPSc

PrP का संक्रामक आइसोफॉर्म, जिसे PrPSc, या सरल शब्दों में प्रियन कहा जाता है, सामान्य PrPC प्रोटीन के कॉन्फ़िगरेशन (संरचना) या आकार को बदलकर उन्हें संक्रामक आइसोफॉर्म में परिवर्तित करने में सक्षम है; यह, बदले में, उन तरीकों को बदल देता है जिनसे प्रोटीन परस्पर क्रिया करते हैं। PrPSc हमेशा प्रियन रोग का कारण बनता है। PrPSc में सामान्य α-हेलिक्स संरचना के स्थान पर β-शीट संरचना का अनुपात अधिक होता है।[8] क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी द्वारा मस्तिष्क से प्राप्त कई अत्यधिक संक्रामक PrPSc संरचनाओं की खोज की गई है। गेर्स्टमैन-स्ट्रॉसलर-शेंकर सिंड्रोम से पीड़ित मनुष्यों से अलग की गई एक और मस्तिष्क-व्युत्पन्न फाइब्रिल संरचना भी निर्धारित की गई है। अब तक उच्च रिज़ॉल्यूशन में वर्णित सभी संरचनाएं अमाइलॉइड फाइबर हैं जिनमें व्यक्तिगत PrP अणु इंटरमॉलिक्युलर बीटा शीट के माध्यम से एक-दूसरे के ऊपर व्यवस्थित (stacked) होते हैं। हालाँकि, प्रियन की ex vivo तैयारियों में कम रिज़ॉल्यूशन पर 2-D क्रिस्टलीय सरणियों की भी सूचना मिली है। प्रियन अमाइलॉइड्स में, ग्लाइकोलिपिड एंकर और एस्पाराजीन-लिंक्ड ग्लाइकेन्स, जब मौजूद होते हैं, तो फाइबर कोर की पार्श्व सतहों से बाहर की ओर निकलते हैं। अक्सर PrPSc कोशिका झिल्लियों से बंधा होता है, संभवतः इसके ग्लाइकोलिपिड एंकरों की सरणी के माध्यम से, हालाँकि, कभी-कभी फाइबर झिल्लियों से अलग हो जाते हैं और कोशिकाओं के बाहर प्लाक के रूप में जमा हो जाते हैं। प्रत्येक फाइबर का सिरा एक टेम्पलेट के रूप में कार्य करता है जिस पर मुक्त प्रोटीन अणु जुड़ सकते हैं, जिससे फाइबर को बढ़ने में मदद मिलती है। इस विकास प्रक्रिया के लिए PrPC के पूर्ण रूप से पुनः फोल्ड होने (refolding) की आवश्यकता होती है। विभिन्न प्रियन स्ट्रेन के अलग-अलग टेम्पलेट या कॉन्फ़िगरेशन होते हैं, भले ही वे एक ही अमीनो एसिड अनुक्रम के PrP अणुओं से बने हों, जैसा कि एक विशेष होस्ट जीनोटाइप में होता है। अधिकांश परिस्थितियों में, केवल संक्रामक PrPSc के समान अमीनो एसिड अनुक्रम वाले PrP अणु ही बढ़ते हुए फाइबर में शामिल होते हैं। हालाँकि, प्रजातियों के बीच संचरण भी दुर्लभ रूप से होता है।

PrPres

प्रोटीज़-प्रतिरोधी PrPSc-जैसा प्रोटीन (PrPres) किसी भी ऐसे PrPC आइसोफॉर्म को दिया गया नाम है जो संरचनात्मक रूप से परिवर्तित हो गया है और एक गलत तरीके से मुड़े हुए (misfolded) प्रोटीनेज K-प्रतिरोधी रूप में परिवर्तित हो गया है।[9] in vitro PrPC के PrPSc में रूपांतरण को मॉडल करने के लिए, कोसिस्को एट अल. ने दिखाया कि PrPSc कोशिका-मुक्त स्थितियों के तहत PrPC को PrPres में परिवर्तित करने का कारण बन सकता है। हालाँकि, लेखक बताते हैं कि उनके परिणाम अन्य गैर-PrP घटकों जैसे कि न्यूक्लिक एसिड की भागीदारी को खारिज नहीं करते हैं। सोटो एट अल. ने प्रोटीन मिसफोल्डिंग के चक्रीय प्रवर्धन से जुड़ी एक प्रक्रिया द्वारा PrPres (स्क्रैपी-संक्रमित मस्तिष्क होमोजेनेट से प्राप्त नमूना) और प्रियन संक्रामकता के निरंतर प्रवर्धन का प्रदर्शन किया। "PrPres" शब्द या तो PrPSc के प्रोटीज़-प्रतिरोधी रूपों को संदर्भित कर सकता है, जिसे संक्रामक ऊतक से अलग किया जाता है और ट्रांसमिसिबल स्पॉन्जीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी एजेंट के साथ जोड़ा जाता है, या PrP के अन्य प्रोटीज़-प्रतिरोधी रूपों को संदर्भित कर सकता है जो, उदाहरण के लिए, in vitro उत्पन्न हो सकते हैं। तदनुसार, PrPSc के विपरीत, PrPres आवश्यक रूप से संक्रामक नहीं हो सकता है।

PrP का सामान्य कार्य

प्रियन प्रोटीन का शारीरिक कार्य अभी भी बहुत कम समझा गया है। जबकि in vitro प्रयोगों से प्राप्त डेटा कई अलग-अलग भूमिकाओं का सुझाव देते हैं, PrP नॉकआउट चूहों पर किए गए अध्ययनों ने केवल सीमित जानकारी प्रदान की है क्योंकि इन जानवरों में केवल मामूली असामान्यताएं दिखाई देती हैं। चूहों में शोध से पता चला है कि परिधीय तंत्रिकाओं में PrP का विखंडन श्वान कोशिकाओं में माइलिन मरम्मत के सक्रियण का कारण बनता है, और PrP प्रोटीन की कमी उन कोशिकाओं में डिमाइलिनेशन का कारण बनती है।[10]

PrP और विनियमित कोशिका मृत्यु

MAVS, RIP1, और RIP3 शरीर के अन्य भागों में पाए जाने वाले प्रियन-जैसे प्रोटीन हैं। वे तंतुमय अमाइलॉइड फाइबर में भी बहुलकीकृत (polymerise) हो जाते हैं जो वायरल संक्रमण के मामले में विनियमित कोशिका मृत्यु को शुरू करते हैं ताकि विरियन्स को अन्य, आसपास की कोशिकाओं में फैलने से रोका जा सके।[11] इस बात के प्रमाण हैं कि PrP और रोगजनक PrPSc फेरोप्टोसिस संवेदनशीलता में योगदान करते हैं, एक ऐसी स्थिति जो RAC3 अभिव्यक्ति द्वारा बढ़ जाती है।

PrP और दीर्घकालिक स्मृति

2005 में साक्ष्यों की एक समीक्षा ने सुझाव दिया कि PrP का दीर्घकालिक स्मृति के रखरखाव में सामान्य कार्य हो सकता है।[12] साथ ही, 2004 के एक अध्ययन में पाया गया कि सामान्य सेलुलर PrP प्रोटीन के लिए जीन की कमी वाले चूहों में परिवर्तित हिप्पोकैम्पल दीर्घकालिक क्षमता दिखाई देती है। एक हालिया अध्ययन जो यह भी बताता है कि ऐसा क्यों हो सकता है, ने पाया कि न्यूरोनल प्रोटीन CPEB में यीस्ट प्रियन प्रोटीन के समान आनुवंशिक अनुक्रम होता है। CPEB का प्रियन-जैसा गठन दीर्घकालिक स्मृति निर्माण से जुड़े दीर्घकालिक सिनैप्टिक परिवर्तनों को बनाए रखने के लिए आवश्यक है।

PrP और स्टेम सेल नवीनीकरण

व्हाइटहेड इंस्टीट्यूट फॉर बायोमेडिकल रिसर्च का 2006 का एक लेख बताता है कि स्टेम कोशिकाओं पर PrP की अभिव्यक्ति किसी जीव के अस्थि मज्जा के स्व-नवीनीकरण के लिए आवश्यक है। अध्ययन से पता चला है कि सभी दीर्घकालिक हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाएं अपनी कोशिका झिल्ली पर PrP व्यक्त करती हैं और PrP-शून्य स्टेम कोशिकाओं वाले हेमेटोपोएटिक ऊतकों में कोशिका रिक्तीकरण के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है।[13]

PrP और जन्मजात प्रतिरक्षा

इस बात के कुछ प्रमाण हैं कि PrP जन्मजात प्रतिरक्षा में भूमिका निभा सकता है, क्योंकि PrP जीन, PRNP, की अभिव्यक्ति कई वायरल संक्रमणों में अपग्रेड हो जाती है और PrP में HIV सहित कई वायरस के खिलाफ एंटीवायरल गुण होते हैं।[14]

प्रतिकृति

पहला परिकल्पना जिसने यह समझाने की कोशिश की कि प्रियन केवल-प्रोटीन तरीके से कैसे प्रतिकृति करते हैं, वह हेटेरोडिमर मॉडल था।[15] यह मॉडल मानता था कि एक एकल PrPSc अणु एक एकल PrPC अणु से जुड़ता है और PrPSc में इसके रूपांतरण को उत्प्रेरित करता है। फिर दो PrPSc अणु अलग हो जाते हैं और अधिक PrPC को परिवर्तित करने के लिए आगे बढ़ सकते हैं। हालाँकि, प्रियन प्रतिकृति के एक मॉडल को यह समझाना होगा कि प्रियन कैसे फैलते हैं, और उनका सहज रूप से प्रकट होना इतना दुर्लभ क्यों है। मैनफ्रेड आइगेन ने दिखाया कि हेटेरोडिमर मॉडल के लिए PrPSc को एक असाधारण रूप से प्रभावी उत्प्रेरक होने की आवश्यकता है, जो रूपांतरण प्रतिक्रिया की दर को लगभग 1015 के कारक से बढ़ाता है। यह समस्या तब उत्पन्न नहीं होती है यदि PrPSc केवल अमाइलॉइड जैसे एकत्रित रूपों में मौजूद हो, जहाँ सहकारिता सहज रूपांतरण के लिए एक बाधा के रूप में कार्य कर सकती है। इसके अलावा, काफी प्रयासों के बावजूद, संक्रामक मोनोमेरिक PrPSc को कभी अलग नहीं किया गया है।

एक वैकल्पिक मॉडल यह मानता है कि PrPSc केवल फाइब्रिल के रूप में मौजूद होता है, और फाइब्रिल के सिरे PrPC को बांधते हैं और इसे PrPSc में परिवर्तित कर देते हैं। यदि केवल इतना ही होता, तो प्रियन की मात्रा रैखिक रूप से बढ़ती, जिससे और अधिक लंबे फाइब्रिल बनते। लेकिन प्रियन रोग के दौरान PrPSc और संक्रामक कणों की मात्रा दोनों की घातीय वृद्धि देखी जाती है।[16] इसे फाइब्रिल के टूटने को ध्यान में रखकर समझाया जा सकता है। फाइब्रिल वृद्धि और फाइब्रिल टूटने के संयोजन से उत्पन्न घातीय वृद्धि दर के लिए एक गणितीय समाधान मिल गया है। घातीय वृद्धि दर काफी हद तक PrPC सांद्रता के वर्गमूल पर निर्भर करती है। ऊष्मायन अवधि (incubation period) घातीय वृद्धि दर द्वारा निर्धारित होती है, और इन विवो (जीवित शरीर में) ट्रांसजेनिक चूहों में प्रियन रोगों पर प्राप्त डेटा इस भविष्यवाणी से मेल खाता है। यही वर्गमूल निर्भरता इन विट्रो (प्रयोगशाला में) विभिन्न एमाइलॉयड प्रोटीनों के साथ प्रयोगों में भी देखी जाती है।

प्रियन प्रतिकृति (replication) की क्रियाविधि का दवाओं को डिजाइन करने पर प्रभाव पड़ता है। चूंकि प्रियन रोगों की ऊष्मायन अवधि बहुत लंबी होती है, इसलिए एक प्रभावी दवा को सभी प्रियन को खत्म करने की आवश्यकता नहीं होती है, बल्कि इसे केवल घातीय वृद्धि की दर को धीमा करने की आवश्यकता होती है। मॉडल भविष्यवाणी करते हैं कि इसे प्राप्त करने का सबसे प्रभावी तरीका, न्यूनतम संभव खुराक वाली दवा का उपयोग करके, ऐसी दवा खोजना है जो फाइब्रिल के सिरों से जुड़ती है और उन्हें और अधिक बढ़ने से रोकती है।[17]

डार्टमाउथ कॉलेज के शोधकर्ताओं ने पाया कि अंतर्जात मेजबान कोफैक्टर अणु जैसे कि फॉस्फोलिपिड अणु (उदाहरण के लिए फॉस्फेटिडिलएथेनॉलमाइन) और पॉलीएनायन (उदाहरण के लिए एकल-फंसे आरएनए अणु) इन विट्रो उच्च स्तर की विशिष्ट संक्रामकता वाले PrPSc अणुओं के निर्माण के लिए आवश्यक हैं, जबकि केवल-प्रोटीन वाले PrPSc अणुओं में जैविक संक्रामकता के महत्वपूर्ण स्तर की कमी दिखाई देती है।[18]

संक्रामक स्पंजीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी

মূল নিবন্ধ: Transmissible spongiform encephalopathy

प्रियन द्वारा उत्पन्न रोग
प्रभावित जानवर रोग
भेड़, बकरी स्क्रैपी[19]
मवेशी बोवाइन स्पंजीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी
ऊंट कैमल स्पंजीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी
मिंक ट्रांसमिसिबल मिंक एन्सेफैलोपैथी
व्हाइट-टेल्ड डियर, एल्क, म्यूल डियर, मूस क्रोनिक वेस्टिंग डिजीज
बिल्ली फेलिन स्पंजीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी
न्याला, ओरिक्स, ग्रेटर कुडू एग्जॉटिक अनगुलेट एन्सेफैलोपैथी
शुतुरमुर्ग स्पंजीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी
(यह ज्ञात नहीं है कि यह संक्रामक है या नहीं)
मानव क्रूट्सफेल्ड-जैकोब रोग
आयाट्रोजेनिक क्रूट्सफेल्ड-जैकोब रोग
वेरिएंट क्रूट्सफेल्ड-जैकोब रोग
स्पोरेडिक क्रूट्सफेल्ड-जैकोब रोग
गेर्स्टमैन-स्ट्रॉसलर-शेंकर सिंड्रोम
फेटल इंसोम्निया
कुरु
फैमिलियल स्पंजीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी
वेरिएबली प्रोटीज-सेंसिटिव प्रियोनोपैथी

प्रियन केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के भीतर बाह्यकोशिकीय रूप से एकत्रित होकर एमाइलॉयड नामक प्लाक बनाते हैं, जो सामान्य ऊतक संरचना को बाधित करते हैं, जिससे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोग होते हैं। यह व्यवधान न्यूरॉन्स में वैक्यूल निर्माण के कारण ऊतक में "छेद" और परिणामी स्पंजी वास्तुकला द्वारा पहचाना जाता है।[20] अन्य ऊतकीय परिवर्तनों में एस्ट्रोग्लियोसिस और भड़काऊ प्रतिक्रिया की अनुपस्थिति शामिल है। हालांकि मानव प्रियन रोगों के लिए ऊष्मायन अवधि अपेक्षाकृत लंबी (5 से 20 वर्ष या अधिक) होती है, लेकिन एक बार लक्षण दिखाई देने पर रोग तेजी से बढ़ता है, जिससे मस्तिष्क क्षति और मृत्यु हो जाती है। न्यूरोडीजेनेरेटिव लक्षणों में ऐंठन, डिमेंशिया, अटैक्सिया (संतुलन और समन्वय शिथिलता), और व्यवहार या व्यक्तित्व परिवर्तन शामिल हो सकते हैं।

कई अलग-अलग स्तनधारी प्रजातियां प्रियन रोगों से प्रभावित हो सकती हैं, क्योंकि प्रियन प्रोटीन (PrP) सभी स्तनधारियों में बहुत समान होता है।[21] विभिन्न प्रजातियों के बीच PrP में छोटे अंतर के कारण, एक प्रजाति से दूसरी प्रजाति में प्रियन रोग का संचार होना असामान्य है। हालांकि, मानव प्रियन रोग वेरिएंट क्रूट्सफेल्ड-जैकोब रोग के बारे में माना जाता है कि यह एक ऐसे प्रियन के कारण होता है जो आमतौर पर मवेशियों को संक्रमित करता है (जिससे बोवाइन स्पंजीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी होती है) और जो संक्रमित मांस के माध्यम से फैलता है।

सभी ज्ञात प्रियन रोग लाइलाज और घातक हैं।[22]

2015 तक सभी ज्ञात स्तनधारी प्रियन रोगों को प्रियन प्रोटीन, PrP के कारण माना जाता था। 2015 के बाद भी यह "ट्रांसमिसिबल स्पंजीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी" (TSE) की श्रेणी के रोगों के लिए सत्य है, जो संक्रामक है और संक्रमित मस्तिष्क ऊतक की एक विशिष्ट स्पंज जैसी उपस्थिति का कारण बनता है। प्रियन प्रोटीन के अंतर्जात, ठीक से मुड़े हुए रूप को PrPC (Common या Cellular के लिए) के रूप में दर्शाया जाता है, जबकि रोग से जुड़े, गलत तरीके से मुड़े हुए रूप को PrPSc (Scrapie के लिए) के रूप में दर्शाया जाता है, जो प्रियन और न्यूरोडीजेनेरेशन से जुड़े पहले रोगों में से एक है।[23] प्रियन की सटीक संरचना ज्ञात नहीं है, हालांकि उन्हें प्रोटीन मिसफोल्डिंग साइक्लिक एम्प्लीफिकेशन (PMCA) प्रतिक्रिया में PrPC, होमोपॉलीमेरिक पॉलीएडेनिलिक एसिड और लिपिड को मिलाकर पूर्व-मौजूद संक्रामक प्रियन की अनुपस्थिति में भी सहज रूप से बनाया जा सकता है। यह परिणाम इस बात का और प्रमाण है कि प्रियन प्रतिकृति के लिए आनुवंशिक जानकारी की आवश्यकता नहीं होती है।

संचरण

प्रियन रोग तीन अलग-अलग तरीकों से उत्पन्न हो सकते हैं: अधिग्रहित, पारिवारिक या स्पोरेडिक।[24] यह अक्सर माना जाता है कि रोग से संबंधित रूप (PrPSc) सामान्य रूप (PrPC) के साथ सीधे बातचीत करता है ताकि इसे अपनी संरचना को पुनर्व्यवस्थित करने के लिए मजबूर किया जा सके। एक विचार, "प्रोटीन X" परिकल्पना, यह है कि एक अभी तक अज्ञात सेलुलर प्रोटीन (प्रोटीन X) प्रत्येक के एक अणु को एक परिसर में लाकर PrPC के PrPSc में रूपांतरण को सक्षम बनाता है।

जानवरों में प्रियन संक्रमण का प्राथमिक तरीका PrPSc का अंतर्ग्रहण है। यह माना जाता है कि प्रियन मृत जानवरों के अवशेषों और मूत्र, लार और अन्य शारीरिक तरल पदार्थों के माध्यम से पर्यावरण में जमा हो सकते हैं। वे मिट्टी और अन्य खनिजों से जुड़कर मिट्टी में बने रह सकते हैं।[25]

University of California के एक शोध दल ने प्रमाण प्रदान किए हैं कि मल में मौजूद प्रायन (prions) से संक्रमण हो सकता है।[26] चूंकि जल जलाशयों के आसपास के कई क्षेत्रों में जानवरों का मल मौजूद होता है, और खाद का उपयोग कई फसल वाले खेतों में उर्वरक के रूप में किया जाता है, इसलिए यह व्यापक संचरण की संभावना को बढ़ाता है। 2011 में प्रारंभिक साक्ष्य प्रकाशित किए गए थे जो यह सुझाव देते हैं कि बांझपन के उपचार के लिए प्रशासित, मूत्र से प्राप्त ह्यूमन मेनोपॉज़ल गोनाडोट्रोपिन के उपयोग के माध्यम से प्रायन संचारित हो सकते हैं।

आनुवंशिक संवेदनशीलता

section अधिकांश मानव प्रायन रोगों को छिटपुट (इडियोपैथिक) क्रुट्ज़फेल्ड-जैकोब रोग (sCJD) के रूप में वर्गीकृत किया गया है। आनुवंशिक अनुसंधान ने sCJD के प्रति संवेदनशीलता और PRNP जीन में कोडोन 129 पर एक बहुरूपता (polymorphism) के बीच एक संबंध की पहचान की है, जो प्रायन प्रोटीन (PrP) को एनकोड करता है। इस स्थिति में एक समयुग्मजी (homozygous) मेथियोनीन/मेथियोनीन (MM) जीनोटाइप को विषमयुग्मजी (heterozygous) मेथियोनीन/वेलिन (MV) जीनोटाइप की तुलना में sCJD विकसित होने के जोखिम को काफी हद तक बढ़ाने वाला दिखाया गया है। कई अध्ययनों के विश्लेषण से पता चला है कि MM जीनोटाइप वाले व्यक्तियों में MV जीनोटाइप वाले लोगों की तुलना में sCJD विकसित होने की संभावना लगभग पांच गुना अधिक होती है।[27]

पौधों में प्रायन

2015 में, ह्यूस्टन में टेक्सास विश्वविद्यालय स्वास्थ्य विज्ञान केंद्र के शोधकर्ताओं ने पाया कि पौधे प्रायन के लिए एक वाहक (vector) हो सकते हैं। जब शोधकर्ताओं ने हैम्स्टर को ऐसी घास खिलाई जो उस जमीन पर उगी थी जहाँ क्रोनिक वेस्टिंग डिजीज (CWD) से मरने वाले एक हिरण को दफनाया गया था, तो हैम्स्टर CWD से बीमार हो गए। निष्कर्ष बताते हैं कि प्रायन उन पौधों द्वारा लिए जा सकते हैं जिन्हें शाकाहारी जानवर खाते हैं, इस प्रकार चक्र पूरा हो जाता है। इसलिए यह संभव है कि पर्यावरण में प्रायन की संख्या धीरे-धीरे जमा हो रही हो।[28]

नसबंदी (Sterilization)

न्यूक्लिक एसिड रखने वाले संक्रामक एजेंट अपने निरंतर प्रतिकृति (replication) को निर्देशित करने के लिए DNA या RNA पर निर्भर होते हैं। हालाँकि, प्रायन अपनी संक्रामकता को सामान्य PrP को PrPSc में बदलने की अपनी क्षमता से प्राप्त करते हैं, जो कि विकृत, रोग पैदा करने वाला स्वरूप है। इसलिए, नसबंदी के माध्यम से प्रायन को निष्क्रिय करने के लिए प्रोटीन के विकृतीकरण (denaturation) की आवश्यकता होती है, ऐसी स्थिति में जहाँ अणु सामान्य PrP के असामान्य फोल्डिंग को प्रेरित करने में सक्षम नहीं रह जाता है। सामान्य तौर पर, प्रायन प्रोटीज, गर्मी, आयनकारी विकिरण, और फॉर्मेल्डिहाइड उपचारों के प्रति प्रतिरोधी होते हैं,[29] हालाँकि ऐसे उपचारों से उनकी संक्रामकता को कम किया जा सकता है। प्रभावी प्रायन परिशोधन (decontamination) प्रोटीन जल-अपघटन (hydrolysis) या प्रोटीन तृतीयक संरचना के न्यूनीकरण या विनाश पर निर्भर करता है। ऐसे नसबंदी एजेंटों के उदाहरणों में सोडियम हाइपोक्लोराइट, सोडियम हाइड्रोक्साइड, और LpH जैसे अत्यधिक अम्लीय डिटर्जेंट शामिल हैं।

विश्व स्वास्थ्य संगठन यह सुनिश्चित करने के लिए कि वे प्रायन से दूषित न हों, सभी गर्मी-प्रतिरोधी सर्जिकल उपकरणों की नसबंदी के लिए निम्नलिखित तीन प्रक्रियाओं में से किसी एक की सिफारिश करता है:

  1. 1N सोडियम हाइड्रोक्साइड में डुबोएं और 121 °C पर 30 मिनट के लिए ग्रेविटी-डिस्प्लेसमेंट ऑटोक्लेव में रखें; साफ करें; पानी में धोएं; और फिर नियमित नसबंदी प्रक्रियाएं करें।
  2. 1N सोडियम हाइपोक्लोराइट (20,000 भाग प्रति मिलियन उपलब्ध क्लोरीन) में 1 घंटे के लिए डुबोएं; उपकरणों को पानी में स्थानांतरित करें; 1 घंटे के लिए 121 °C पर ग्रेविटी-डिस्प्लेसमेंट ऑटोक्लेव में गर्म करें; साफ करें; और फिर नियमित नसबंदी प्रक्रियाएं करें।
  3. 1N सोडियम हाइड्रोक्साइड या सोडियम हाइपोक्लोराइट (20,000 भाग प्रति मिलियन उपलब्ध क्लोरीन) में 1 घंटे के लिए डुबोएं; निकालें और पानी में धोएं, फिर एक खुले पैन में स्थानांतरित करें और 1 घंटे के लिए ग्रेविटी-डिस्प्लेसमेंट (121 °C) या पोरस-लोड (134 °C) ऑटोक्लेव में गर्म करें; साफ करें; और फिर नियमित नसबंदी प्रक्रियाएं करें।[30]

दबावयुक्त भाप ऑटोक्लेव में 134 °C पर 18 मिनट तक गर्म करना प्रायन को निष्क्रिय करने में कुछ हद तक प्रभावी पाया गया है।[31] ओजोन नसबंदी का अध्ययन प्रायन विकृतीकरण और निष्क्रियता के लिए एक संभावित विधि के रूप में किया गया है। विकसित किए जा रहे अन्य दृष्टिकोणों में थियोयूरिया-यूरिया उपचार, गुआनिडिनियम क्लोराइड उपचार, और गर्मी और डिटर्जेंट के साथ संयुक्त विशेष गर्मी-प्रतिरोधी सबटिलिसिन शामिल हैं। कई परिशोधन अभिकर्मक व्यावसायिक रूप से निर्मित किए गए हैं, जिनमें विधियों के बीच प्रभावकारिता में महत्वपूर्ण अंतर है। एक सामग्री पर प्रायन को स्टरलाइज़ करने के लिए पर्याप्त विधि दूसरी सामग्री पर विफल हो सकती है।

पूरी तरह से विकृत प्रायन का संक्रामक स्थिति में पुन: निर्माण (renaturation) अभी तक प्राप्त नहीं हुआ है; हालाँकि, आंशिक रूप से विकृत प्रायन को कुछ कृत्रिम परिस्थितियों में संक्रामक स्थिति में पुन: निर्मित किया जा सकता है।[32]

प्रकृति में क्षरण प्रतिरोध

अत्यधिक प्रमाण दिखाते हैं कि प्रायन क्षरण का विरोध करते हैं और वर्षों तक पर्यावरण में बने रहते हैं, और प्रोटीज उन्हें नष्ट नहीं करते हैं। प्रयोगात्मक साक्ष्य दिखाते हैं कि 'अबाउंड' (unbound) प्रायन समय के साथ नष्ट हो जाते हैं, जबकि मिट्टी से बंधे प्रायन स्थिर या बढ़ते स्तर पर रहते हैं, जो यह सुझाव देता है कि प्रायन संभवतः पर्यावरण में जमा होते हैं।[33] अमेरिकी वैज्ञानिकों द्वारा 2015 के एक अध्ययन में पाया गया कि बार-बार सूखने और गीला होने से मिट्टी से बंधे प्रायन कम संक्रामक हो सकते हैं, हालाँकि यह उस मिट्टी के प्रकार पर निर्भर था जिससे वे बंधे थे।

जीवित प्राणियों द्वारा क्षरण

हाल के अध्ययन बताते हैं कि स्क्रैपी प्रायन को प्रभावित पशु कोशिका में विविध कोशिकीय तंत्रों द्वारा नष्ट किया जा सकता है। एक संक्रमित कोशिका में, बाह्य कोशिकीय लाइसोसोमल PrPSc जमा नहीं होता है और एंडोसोम के माध्यम से लाइसोसोम द्वारा तेजी से साफ हो जाता है। अंतःकोशिकीय भाग को साफ करना कठिन होता है और यह जमा होने लगता है। यूबिक्विटिन प्रोटीसम सिस्टम एग्रीगेट्स को नष्ट करने में सक्षम प्रतीत होता है यदि वे पर्याप्त छोटे हों। ऑटोफैगी ER लुमेन से PrPSc को स्वीकार करके और इसे नष्ट करके एक बड़ी भूमिका निभाती है। कुल मिलाकर ये तंत्र कोशिका को गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीन से अभिभूत होने से होने वाली मृत्यु में देरी करने की अनुमति देते हैं।[34] ऑटोफैगी का निषेध प्रायन संचय को तेज करता है जबकि ऑटोफैगी को प्रोत्साहन प्रायन निकासी को बढ़ावा देता है। कुछ ऑटोफैगी-प्रचारक यौगिकों ने रोग की शुरुआत और मृत्यु में देरी करके पशु मॉडल में आशा दिखाई है।

इसके अलावा, B. licheniformis से केराटिनेज,[35] स्ट्रेप्टोमाइसेस एसपी से क्षारीय सेरीन प्रोटीज, एरोपायरम पेरनिक्स से सबटिलिसिन-जैसे पेरनिसिन, नोकार्डियोप्सिस एसपी से क्षारीय प्रोटीज, B. subtilis से नट्टोकिनेज, B. लेंटस से इंजीनियर सबटिलिसिन और तीन लाइकेन प्रजातियों से सेरीन प्रोटीज को PrPSc को नष्ट करते हुए पाया गया है।

कवक

মূল নিবন্ধ: Fungal prion

प्रायन-प्रकार का व्यवहार प्रदर्शित करने वाले प्रोटीन कुछ कवकों में भी पाए जाते हैं, जो स्तनधारी प्रायनों को समझने में सहायक सिद्ध हुए हैं। कवक प्रायन हमेशा अपने मेजबानों में रोग उत्पन्न नहीं करते हैं।[36] यीस्ट में, प्रायन विन्यास में प्रोटीन के पुनर्वलन (refolding) में शैपरोन प्रोटीन (जैसे Hsp104) सहायता करते हैं। सभी ज्ञात प्रायन एक अमाइलॉइड फोल्ड के निर्माण को प्रेरित करते हैं, जिसमें प्रोटीन कसकर पैक की गई बीटा शीट से बने एक समुच्चय (aggregate) में बहुलकीकृत (polymerise) हो जाता है। अमाइलॉइड समुच्चय तंतु (fibrils) होते हैं, जो अपने सिरों पर बढ़ते हैं, और जब टूटने के कारण दो बढ़ते सिरे चार बढ़ते सिरों में बदल जाते हैं, तो वे प्रतिकृति (replicate) बनाते हैं। प्रायन रोगों की ऊष्मायन अवधि (incubation period) प्रायन प्रतिकृति से जुड़ी घातीय वृद्धि (exponential growth) दर द्वारा निर्धारित होती है, जो रैखिक वृद्धि और समुच्चय के टूटने के बीच का संतुलन है।

टेम्पलेटेड संरचनात्मक परिवर्तन प्रदर्शित करने वाले कवक प्रोटीन की खोज 1990 के दशक की शुरुआत में रीड विकनर द्वारा यीस्ट सैकरोमाइसेस सेरेविसिया (Saccharomyces cerevisiae) में की गई थी। स्तनधारी प्रायनों के साथ उनकी यांत्रिक समानता के कारण, उन्हें यीस्ट प्रायन कहा गया। इसके बाद, कवक पोडोस्पोरा एंसेरिना (Podospora anserina) में भी एक प्रायन पाया गया है। ये प्रायन PrP के समान व्यवहार करते हैं, लेकिन सामान्य तौर पर, ये अपने मेजबानों के लिए विषाक्त नहीं होते हैं। व्हाइटहेड इंस्टीट्यूट में सुसान लिंडक्विस्ट के समूह ने तर्क दिया है कि कुछ कवक प्रायन किसी भी रोग की स्थिति से जुड़े नहीं हैं, बल्कि उनकी एक उपयोगी भूमिका हो सकती है; हालाँकि, NIH के शोधकर्ताओं ने भी ऐसे तर्क दिए हैं जिनसे पता चलता है कि कवक प्रायनों को एक रोगग्रस्त स्थिति माना जा सकता है।[37] इस बात के प्रमाण हैं कि कवक प्रायनों ने विशिष्ट कार्य विकसित किए हैं जो सूक्ष्मजीवों के लिए फायदेमंद हैं और जो उनके विविध वातावरणों के अनुकूल होने की क्षमता को बढ़ाते हैं। इसके अलावा, यीस्ट के भीतर, प्रायन एपिजेनेटिक वंशागति के वाहक के रूप में कार्य कर सकते हैं, जो बिना किसी जीनोमिक परिवर्तन के संतानों में लक्षणों को स्थानांतरित करते हैं।

कवक प्रायन पर शोध ने 'केवल-प्रोटीन' (protein-only) अवधारणा को मजबूत समर्थन दिया है, क्योंकि प्रायन स्थिति वाली कोशिकाओं से निकाले गए शुद्ध प्रोटीन को इन विट्रो (in vitro) में प्रोटीन के सामान्य रूप को गलत तरीके से मुड़े हुए (misfolded) रूप में परिवर्तित करते हुए प्रदर्शित किया गया है, और इस प्रक्रिया में, प्रायन स्थिति के विभिन्न उपभेदों (strains) के अनुरूप जानकारी को संरक्षित किया गया है। इसने प्रायन डोमेन पर भी कुछ प्रकाश डाला है, जो प्रोटीन के वे क्षेत्र हैं जो प्रायन में रूपांतरण को बढ़ावा देते हैं। कवक प्रायनों ने रूपांतरण के उन तंत्रों का सुझाव देने में मदद की है जो सभी प्रायनों पर लागू हो सकते हैं, हालाँकि कवक प्रायन संक्रामक स्तनधारी प्रायनों से अलग प्रतीत होते हैं क्योंकि उनमें प्रसार के लिए आवश्यक कोफ़ेक्टर की कमी होती है। विशिष्ट प्रायन डोमेन प्रजातियों के बीच भिन्न हो सकते हैं – उदाहरण के लिए, विशिष्ट कवक प्रायन डोमेन स्तनधारी प्रायनों में नहीं पाए जाते हैं।

कवक प्रायन
प्रोटीन प्राकृतिक मेजबान सामान्य कार्य प्रायन स्थिति प्रायन फेनोटाइप पहचान का वर्ष
Ure2p सैकरोमाइसेस सेरेविसिया नाइट्रोजन कैटाबोलाइट रिप्रेसर [URE3] खराब नाइट्रोजन स्रोतों पर वृद्धि 1994
Sup35p S. cerevisiae अनुवाद समाप्ति कारक (Translation termination factor) [PSI+] नॉनसेंस सप्रेशन का बढ़ा हुआ स्तर 1994
HET-S Podospora anserina हेटरोकेरियन असंगति को नियंत्रित करता है [Het-s] असंगत उपभेदों के बीच हेटरोकेरियन गठन
Rnq1p S. cerevisiae प्रोटीन टेम्पलेट कारक [RNQ+], [PIN+] अन्य प्रायनों के एकत्रीकरण को बढ़ावा देता है
Swi1 S. cerevisiae क्रोमैटिन रीमॉडलिंग [SWI+] कुछ कार्बन स्रोतों पर खराब वृद्धि 2008
Cyc8 S. cerevisiae ट्रांसक्रिप्शनल रिप्रेसर [OCT+] कई जीनों का ट्रांसक्रिप्शनल डीरेप्रेशन 2009
Mot3 S. cerevisiae परमाणु ट्रांसक्रिप्शन कारक [MOT3+] अवायवीय जीनों का ट्रांसक्रिप्शनल डीरेप्रेशन 2009
Sfp1 S. cerevisiae अनुमानित ट्रांसक्रिप्शन कारक [ISP+] एंटीसप्रेशन 2010[38]Text did not say about this even as of 2012

उपचार

2018 तक प्रायन रोगों के लिए कोई प्रभावी उपचार उपलब्ध नहीं है।[39] मनुष्यों में नैदानिक परीक्षण सफल नहीं रहे हैं और प्रायन रोगों की दुर्लभता के कारण बाधित हुए हैं।

कई संभावित उपचार टेस्ट-ट्यूब में काम करते हैं लेकिन प्रयोगशाला जानवरों में नहीं। एक उपचार जो प्रयोगशाला चूहों में ऊष्मायन अवधि को बढ़ाता है, वह निश्चित या संभावित वेरिएंट क्रूट्ज़फेल्ड-जैकोब रोग (Variant Creutzfeldt–Jakob disease) से पीड़ित मानव रोगियों में विफल रहा है। चूहों में काम करने वाले एक अन्य उपचार का परीक्षण 6 मानव रोगियों में किया गया, जिनमें से सभी की मृत्यु हो गई, इससे पहले कि वह स्टॉक से बाहर हो गया।[40] जीवनकाल में कोई महत्वपूर्ण वृद्धि नहीं हुई, लेकिन शव परीक्षण से पता चलता है कि दवा सुरक्षित थी और मस्तिष्क तथा सेरेब्रोस्पाइनल द्रव में "उत्साहजनक" सांद्रता तक पहुँच गई थी।

আরও দেখুন: Palliative care हालाँकि प्रायन रोग से पीड़ित रोगी के जीवन को बढ़ाने का कोई ज्ञात तरीका नहीं है, लेकिन रोग के विशिष्ट लक्षणों को नियंत्रित करने के लिए कुछ दवाएं निर्धारित की जा सकती हैं और जीवन की गुणवत्ता में सुधार के लिए आवास (accommodations) प्रदान किए जा सकते हैं।[40]

अन्य रोगों में

प्रायन-जैसे डोमेन कई अन्य स्तनधारी प्रोटीनों में पाए गए हैं। इनमें से कुछ प्रोटीन उम्र से संबंधित न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों जैसे एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS), फ्रंटोटेम्पोरल लोबार डिजनरेशन विद यूबिक्विटिन-पॉजिटिव इनक्लूजन (FTLD-U), अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, और हंटिंगटन रोग के ऑन्टोजेनी (ontogeny) में शामिल रहे हैं।[3] वे प्रणालीगत अमाइलॉइडोसिस के कुछ रूपों में भी शामिल हैं, जिसमें AA अमाइलॉइडोसिस शामिल है जो सूजन और संक्रामक रोगों जैसे तपेदिक, क्रोह्न रोग, रुमेटॉइड अर्थराइटिस, और HIV/AIDS वाले मनुष्यों और जानवरों में विकसित होता है। AA अमाइलॉइडोसिस, प्रायन रोग की तरह, संक्रामक हो सकता है। इन सभी रोगों में असामान्य प्रोटीनों की भागीदारी ने 'प्रायन प्रतिमान' (prion paradigm) को जन्म दिया है, जहाँ अन्यथा हानिरहित प्रोटीन को गलत तरीके से मुड़े हुए, न्यूक्लिएटिंग प्रोटीनों की एक छोटी संख्या द्वारा रोगजनक रूप में परिवर्तित किया जा सकता है।

प्रायन-जैसे डोमेन की परिभाषा कवक प्रायनों के अध्ययन से उत्पन्न होती है। यीस्ट में, प्रायनोजेनिक प्रोटीनों में एक पोर्टेबल प्रायन डोमेन होता है जो स्व-टेम्पलेटिंग और प्रोटीन एकत्रीकरण के लिए आवश्यक और पर्याप्त दोनों है। यह प्रायन डोमेन को एक रिपोर्टर प्रोटीन से जोड़कर दिखाया गया है, जो फिर एक ज्ञात प्रायन की तरह एकत्रित हो जाता है। इसी तरह, कवक प्रायन प्रोटीन से प्रायन डोमेन को हटाने से प्रायनोजेनेसिस बाधित होता है। प्रायन व्यवहार के इस मॉड्यूलर दृष्टिकोण ने इस परिकल्पना को जन्म दिया है कि PrP के अलावा, जानवरों के प्रोटीनों में भी समान प्रायन डोमेन मौजूद हैं।[41] इन कवक प्रायन डोमेन में कई विशिष्ट अनुक्रम विशेषताएं होती हैं। वे आमतौर पर एस्पारागिन, ग्लूटामाइन, टायरोसिन और ग्लाइसिन अवशेषों से समृद्ध होते हैं, जिसमें एस्पारागिन पूर्वाग्रह विशेष रूप से प्रायनों के एकत्रीकरण गुण के लिए अनुकूल होता है। ऐतिहासिक रूप से, प्रायनोजेनेसिस को अनुक्रम से स्वतंत्र और केवल सापेक्ष अवशेष सामग्री पर निर्भर माना गया है। हालाँकि, यह गलत साबित हुआ है, जिसमें प्रोलाइन और आवेशित अवशेषों की दूरी अमाइलॉइड गठन में महत्वपूर्ण दिखाई गई है।

बायोइन्फॉर्मेटिक स्क्रीन ने भविष्यवाणी की है कि 250 से अधिक मानव प्रोटीनों में प्रायन-जैसे डोमेन (PrLD) होते हैं। इन डोमेन के बारे में परिकल्पना की गई है कि इनमें PrP और ज्ञात कवक प्रोटीनों के समान संक्रामक, अमाइलॉइडोजेनिक गुण होते हैं। यीस्ट की तरह, जीन अभिव्यक्ति और आरएनए बाइंडिंग में शामिल प्रोटीन अन्य प्रोटीन वर्गों की तुलना में PrLD's में विशेष रूप से समृद्ध प्रतीत होते हैं। विशेष रूप से, आरएनए पहचान मोटिफ वाले ज्ञात 210 प्रोटीनों में से 29 में एक अनुमानित प्रायन डोमेन भी होता है। इस बीच, इनमें से कई आरएनए-बाइंडिंग प्रोटीनों को स्वतंत्र रूप से ALS, FTLD-U, अल्जाइमर रोग और हंटिंगटन रोग के मामलों में रोगजनक के रूप में पहचाना गया है।[42]

न्यूरोडीजेनेरेटिव (तंत्रिका-अपक्षयी) रोगों में भूमिका

प्रायन (prions) और प्रायन-जैसे डोमेन वाले प्रोटीन की रोगजनकता (pathogenicity) के बारे में यह परिकल्पना की गई है कि यह उनकी स्व-टेम्पलेटिंग (self-templating) क्षमता और उसके परिणामस्वरूप एमाइलॉयड फाइब्रिल्स (amyloid fibrils) की घातीय वृद्धि से उत्पन्न होती है। अपक्षयी रोगों वाले रोगियों में एमाइलॉयड फाइब्रिल्स की उपस्थिति को अच्छी तरह से प्रलेखित किया गया है। इन एमाइलॉयड फाइब्रिल्स को उन रोगजनक प्रोटीनों का परिणाम माना जाता है जो स्व-प्रसारित (self-propagate) होते हैं और अत्यधिक स्थिर, गैर-कार्यात्मक समुच्चय (aggregates) बनाते हैं।[42] हालाँकि यह आवश्यक रूप से एमाइलॉयड और अपक्षयी रोगों के बीच एक कारणात्मक संबंध का संकेत नहीं देता है, लेकिन कुछ एमाइलॉयड रूपों की विषाक्तता और अपक्षयी विकारों के पारिवारिक मामलों में एमाइलॉयड का अत्यधिक उत्पादन इस विचार का समर्थन करता है कि एमाइलॉयड का निर्माण सामान्यतः विषाक्त होता है।

TDP-43

विशेष रूप से, ALS/MND रोगियों में एक आरएनए-बाइंडिंग प्रोटीन, TDP-43 का एकत्रीकरण पाया गया है, और ALS/MND के पारिवारिक मामलों में इन प्रोटीनों को कोड करने वाले जीन में उत्परिवर्तन (mutations) की पहचान की गई है। ये उत्परिवर्तन प्रोटीनों के प्रायन-जैसे संरचना में गलत तरीके से मुड़ने (misfolding) को बढ़ावा देते हैं। TDP-43 का गलत तरीके से मुड़ा हुआ रूप प्रभावित न्यूरॉन्स में साइटोप्लाज्मिक समावेशन (cytoplasmic inclusions) बनाता है, और केंद्रक (nucleus) में इसकी कमी पाई जाती है। ALS/MND और FTLD-U के अलावा, TDP-43 विकृति अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग और हंटिंगटन रोग के कई मामलों की एक विशेषता है। TDP-43 का गलत तरीके से मुड़ना काफी हद तक इसके प्रायन-जैसे डोमेन द्वारा निर्देशित होता है। यह डोमेन स्वाभाविक रूप से गलत तरीके से मुड़ने के लिए प्रवृत्त होता है, जबकि TDP-43 में रोगजनक उत्परिवर्तन इस प्रवृत्ति को बढ़ाते हुए पाए गए हैं, जो ALS/MND के पारिवारिक मामलों में इन उत्परिवर्तनों की उपस्थिति की व्याख्या करते हैं। यीस्ट की तरह, TDP-43 के प्रायन-जैसे डोमेन को प्रोटीन के गलत तरीके से मुड़ने और एकत्रीकरण के लिए आवश्यक और पर्याप्त दोनों दिखाया गया है।[41]

RNPA2B1, RNPA1

इसी तरह, मांसपेशियों, मस्तिष्क, हड्डियों और मोटर न्यूरॉन के अपक्षय के पारिवारिक मामलों में हेटेरोजेनस न्यूक्लियर राइबोप्रोटीन hnRNPA2B1 और hnRNPA1 के प्रायन-जैसे डोमेन में रोगजनक उत्परिवर्तनों की पहचान की गई है। इन सभी प्रोटीनों का वाइल्ड-टाइप रूप एमाइलॉयड फाइब्रिल्स में स्व-संयोजन (self-assemble) की प्रवृत्ति दिखाता है, जबकि रोगजनक उत्परिवर्तन इस व्यवहार को और अधिक बढ़ा देते हैं और अत्यधिक संचय का कारण बनते हैं।[43]

Aβ

अल्जाइमर रोग डिमेंशिया (मनोभ्रंश) का एक रूप है जो मस्तिष्क में दो असामान्य प्रोटीनों के निर्माण द्वारा पहचाना जाता है: Aβ प्लाक में Aβ प्रोटीन और न्यूरोफाइब्रिलरी टेंगल्स में टाऊ प्रोटीन।[44] संचयी साक्ष्य बताते हैं कि Aβ की असामान्यताएं अल्जाइमर का सबसे प्रारंभिक रोगजनक संकेत हैं। प्रयोगात्मक जानवरों में, वैज्ञानिकों ने पाया कि Aβ को उस तंत्र द्वारा Aβ प्लाक और सेरेब्रल एमाइलॉयड एंजियोपैथी बनाने के लिए प्रेरित किया जा सकता है जो प्रायन रोगों के समान है। अत्यधिक असामान्य परिस्थितियों में, मनुष्यों में शरीर के भीतर एबेटा 'सीड्स' (जिन्हें कभी-कभी 'Aβ प्रायन' कहा जाता है) के आट्रोजेनिक (चिकित्सीय) परिचय द्वारा भी Aβ जमाव को उत्तेजित किया जा सकता है। विशेष रूप से, शोधकर्ताओं ने उन लोगों का विश्लेषण किया जिनका इलाज जैविक सामग्रियों (जैसे ग्रोथ हार्मोन या ड्यूरा मेटर पैच) के साथ किया गया था, जिन्हें मृत मानव दाताओं से एकत्र किया गया था; उन्होंने पाया कि कुछ प्राप्तकर्ताओं में प्रायन रोग विकसित हो गया, लेकिन यह भी कि उनमें से कुछ के मस्तिष्क में Aβ प्लाक और सेरेब्रल एमाइलॉयड एंजियोपैथी थी। यह खोज बताती है कि जैविक एजेंटों के कुछ बैच Aβ सीड्स से दूषित थे, संभवतः इसलिए क्योंकि मृत्यु के समय कुछ दाताओं को अल्जाइमर रोग था। दूषित जैविक सामग्री के संपर्क में आने के बाद जब बहुत लंबा समय बीत गया (30 वर्ष या उससे अधिक), तो कुछ प्रभावित व्यक्तियों ने अल्जाइमर रोग के अन्य संकेत दिखाए, जिसमें टाऊपैथी शामिल है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि अल्जाइमर एक संक्रामक रोग नहीं है; बल्कि, मनुष्यों में निष्कर्ष इस सिद्धांत का समर्थन करते हैं कि असामान्य Aβ शरीर के भीतर उत्पन्न होने वाले 'प्रायन-जैसे' तंत्र द्वारा अल्जाइमर रोग की शुरुआत करता है।

अल्फा-सिन्यूक्लिन

মূল নিবন্ধ: Synucleinopathy मल्टीपल सिस्टम एट्रोफी (MSA) और पार्किंसंस रोग (PD) दोनों गलत तरीके से मुड़े हुए अल्फा-सिन्यूक्लिन से जुड़े हैं। 2015 में, यह पाया गया कि अल्फा-सिन्यूक्लिन के एक संवेदनशील मानव संस्करण वाले चूहों में, जब मानव MSA रोगियों के मस्तिष्क होमोजेनेट को मस्तिष्क में इंजेक्ट किया जाता है, तो वे MSA से बीमार हो जाते हैं, लेकिन मानव PD रोगियों के मस्तिष्क होमोजेनेट को इंजेक्ट करने पर उन्हें PD नहीं होता है। यह बताता है कि दोनों बीमारियाँ अलग-अलग हैं, जिसमें MSA अधिक संक्रामक है।[45] पार्किंसंस रोग या MSA से गलत तरीके से मुड़े हुए अल्फा-सिन्यूक्लिन का पता प्रोटीन मिसफोल्डिंग साइक्लिक एम्प्लीफिकेशन (PMCA) द्वारा लगाया जा सकता है। PMCA के बाद, दोनों रूप थियोफ्लेविन T से बंधे होने पर प्रतिदीप्ति (fluorescence) के विभिन्न स्तर दिखाते हैं। यह दोनों बीमारियों के बीच अंतर करने की अनुमति देता है।

इतिहास

18वीं और 19वीं शताब्दी में, स्पेन से भेड़ों के निर्यात को स्क्रैपी नामक बीमारी के साथ मेल खाते देखा गया था। इस बीमारी के कारण प्रभावित जानवर "लेट जाते थे, अपने पैरों और टांगों को काटते थे, अपनी पीठ को खंभों से रगड़ते थे, विकास करने में विफल रहते थे, खाना बंद कर देते थे और अंततः लंगड़े हो जाते थे"।[46] यह भी देखा गया कि इस बीमारी में लंबी ऊष्मायन अवधि (incubation period) थी, जो ट्रांसमिसिबल स्पॉन्जीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी (TSEs) की एक प्रमुख विशेषता है। हालाँकि उस समय स्क्रैपी का कारण ज्ञात नहीं था, लेकिन यह संभवतः दर्ज की गई पहली ट्रांसमिसिबल स्पॉन्जीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी है।

1950 के दशक में, कार्लटन गजडुसेक ने शोध शुरू किया जिसने अंततः दिखाया कि कुरु को चिंपांजी में एक संभावित नए संक्रामक एजेंट द्वारा प्रेषित किया जा सकता है, जिसके लिए उन्हें अंततः 1976 में नोबेल पुरस्कार मिला। 1960 के दशक के दौरान, लंदन स्थित दो शोधकर्ताओं, विकिरण जीवविज्ञानी तिकवा अल्पर और बायोफिजिस्ट जॉन स्टेनली ग्रिफिथ ने यह परिकल्पना विकसित की कि ट्रांसमिसिबल स्पॉन्जीफॉर्म एन्सेफैलोपैथी केवल प्रोटीनों से बने एक संक्रामक एजेंट के कारण होती है।[47] ई.जे. फील्ड द्वारा स्क्रैपी और कुरु की शुरुआती जांच में रोगजनक रूप से निष्क्रिय पॉलीसेकेराइड के स्थानांतरण के प्रमाण मिले थे जो केवल स्थानांतरण के बाद, नए मेजबान में संक्रामक हो जाते हैं। अल्पर और ग्रिफिथ यह स्पष्ट करना चाहते थे कि स्क्रैपी और क्रुट्ज़फेल्ड-जैकोब रोग पैदा करने वाला रहस्यमय संक्रामक एजेंट आयनकारी विकिरण का प्रतिरोध करता है। ग्रिफिथ ने तीन तरीके प्रस्तावित किए जिनसे एक प्रोटीन रोगजनक हो सकता है:

  • पहली परिकल्पना में, उन्होंने सुझाव दिया कि यदि प्रोटीन सामान्य रूप से दमित जीन का उत्पाद है, और प्रोटीन को पेश करने से जीन की अभिव्यक्ति प्रेरित हो सकती है, यानी सुप्त जीन को जगाया जा सकता है, तो परिणाम प्रतिकृति (replication) से अप्रभेद्य प्रक्रिया होगी, क्योंकि जीन की अभिव्यक्ति प्रोटीन का उत्पादन करेगी, जो फिर अन्य कोशिकाओं में जीन को जगा देगा।[48]
  • उनकी दूसरी परिकल्पना आधुनिक प्रायन सिद्धांत का आधार बनाती है, और प्रस्तावित करती है कि एक कोशिकीय प्रोटीन का असामान्य रूप उसी प्रकार के सामान्य प्रोटीनों को अपने असामान्य रूप में परिवर्तित कर सकता है, जिससे प्रतिकृति होती है।
  • उनकी तीसरी परिकल्पना ने प्रस्तावित किया कि एजेंट एक एंटीबॉडी हो सकता है यदि एंटीबॉडी अपना स्वयं का लक्ष्य एंटीजन हो, क्योंकि ऐसा एंटीबॉडी स्वयं के विरुद्ध अधिक से अधिक एंटीबॉडी के उत्पादन का परिणाम होगा। हालाँकि, ग्रिफिथ ने स्वीकार किया कि यह तीसरी परिकल्पना सच होने की संभावना नहीं है क्योंकि इसमें पता लगाने योग्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का अभाव है।

Francis Crick ने अपने "central dogma of molecular biology" (आणविक जीव विज्ञान के केंद्रीय सिद्धांत) के दूसरे संस्करण (1970) में स्क्रैपी प्रसार के लिए ग्रिफ़िथ की केवल-प्रोटीन परिकल्पना के संभावित महत्व को पहचाना: हालांकि उन्होंने यह दावा किया कि प्रोटीन से प्रोटीन, या प्रोटीन से RNA और DNA तक अनुक्रम जानकारी का प्रवाह "वर्जित" है, उन्होंने उल्लेख किया कि ग्रिफ़िथ की परिकल्पना एक संभावित विरोधाभास थी (हालाँकि ग्रिफ़िथ द्वारा इसे इस रूप में प्रचारित नहीं किया गया था)।[49] केंद्रीय सिद्धांत को बाद में आंशिक रूप से reverse transcription (रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन) को समायोजित करने के लिए संशोधित किया गया (जिसे हावर्ड टेमिन और डेविड बाल्टीमोर दोनों ने 1970 में खोजा था)।

1982 में, University of California, San Francisco (कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, सैन फ्रांसिस्को) के स्टेनली बी. प्रुसिनर ने घोषणा की कि उनकी टीम ने काल्पनिक संक्रामक प्रोटीन को शुद्ध कर लिया है, जो स्वस्थ मेजबानों में मौजूद नहीं प्रतीत होता था, हालाँकि वे प्रुसिनर की घोषणा के दो साल बाद तक प्रोटीन को अलग करने में सफल नहीं हो पाए थे।[50] इस प्रोटीन को 'प्रायन' (prion) नाम दिया गया, जो "प्रोटीनयुक्त संक्रामक कण" (proteinacious infectious particle) के लिए है, जिसे प्रोटीन और इन्फेक्शन (संक्रमण) शब्दों से लिया गया है। जब प्रायन की खोज हुई, तो ग्रिफ़िथ की पहली परिकल्पना, कि प्रोटीन एक सामान्य रूप से निष्क्रिय जीन का उत्पाद था, को कई लोगों द्वारा पसंद किया गया। अंततः जीन की खोज की गई, जो उसी प्रोटीन को एन्कोड करता है जो सामान्य मेजबानों में मौजूद होता है लेकिन अलग रूप में।

असंक्रमित व्यक्तियों में अलग रूप में उसी प्रोटीन की खोज के बाद, जिस विशिष्ट प्रोटीन से प्रायन बना था, उसे प्रायन प्रोटीन (PrP) नाम दिया गया, और ग्रिफ़िथ की दूसरी परिकल्पना, कि एक मेजबान प्रोटीन का असामान्य रूप उसी प्रकार के अन्य प्रोटीनों को अपने असामान्य रूप में परिवर्तित कर सकता है, प्रमुख सिद्धांत बन गई।[51] प्रुसिनर को प्रायन पर उनके शोध के लिए 1997 में Nobel Prize in Physiology or Medicine (शरीर विज्ञान या चिकित्सा में नोबेल पुरस्कार) से सम्मानित किया गया।

इन्हें भी देखें

संदर्भ

  1. ↑ English pronunciation of prion. Cambridge Dictionary.
  2. ↑ (2021). "Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease".
  3. ↑ 3.0 3.1 (2015). "Neurodegenerative diseases: Expanding the prion concept". Annual Review of Neuroscience. 38 87–103. doi:10.1146/annurev-neuro-071714-033828.
  4. ↑ (February 2001). "The structural basis of protein folding and its links with human disease". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 356 (1406) 133–145. doi:10.1098/rstb.2000.0758.
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स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “Prion” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Prion यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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