RANKL

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रिसेप्टर एक्टिवेटर ऑफ न्यूक्लियर फैक्टर कप्पा-Β लिगेंड (RANKL), जिसे ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर लिगेंड सुपरफैमिली मेंबर 11 (TNFSF11), TNF-संबंधित सक्रियण-प्रेरित साइटोकाइन (TRANCE), ऑस्टियोप्रोटेगेरिन लिगेंड (OPGL), और ऑस्टियोक्लास्ट विभेदन कारक (ODF) के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन है जो मनुष्यों में TNFSF11 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है।[1]

RANKL को टाइप II मेम्ब्रेन प्रोटीन के रूप में जाना जाता है और यह ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF) सुपरफैमिली का एक सदस्य है।[2] RANKL को प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रभावित करने और हड्डियों के पुनर्जनन और रीमॉडलिंग को नियंत्रित करने के लिए पहचाना गया है। RANKL एक एपोप्टोसिस नियामक जीन है, ऑस्टियोप्रोटेगेरिन (OPG) का एक बाइंडिंग पार्टनर है, रिसेप्टर RANK के लिए एक लिगेंड है और Id4, Id2 और साइक्लिन D1 के प्रोटीन स्तर को संशोधित करके कोशिका प्रसार को नियंत्रित करता है। RANKL कई ऊतकों और अंगों में व्यक्त होता है जिनमें शामिल हैं: कंकाल की मांसपेशी, थाइमस, यकृत, कोलन, छोटी आंत, अधिवृक्क ग्रंथि, ऑस्टियोब्लास्ट, स्तन ग्रंथि की उपकला कोशिकाएं, प्रोस्टेट और अग्न्याशय। कई अंगों में RANKL की सांद्रता के स्तर में भिन्नता ऊतक वृद्धि (विशेष रूप से हड्डी की वृद्धि) और शरीर के भीतर प्रतिरक्षा कार्यों में RANKL के महत्व की पुष्टि करती है।

ऊतक अभिव्यक्ति

RANKL अभिव्यक्ति का स्तर इस लिगेंड के प्रभाव से रैखिक रूप से संबंधित नहीं है। RANKL की उच्च प्रोटीन अभिव्यक्ति आमतौर पर फेफड़ों, थाइमस और लिम्फ नोड्स में पाई जाती है। कम प्रोटीन अभिव्यक्ति अस्थि मज्जा, पेट, परिधीय रक्त, प्लीहा, प्लेसेंटा, ल्यूकोसाइट्स, हृदय, थायराइड और कंकाल की मांसपेशी में पाई जाती है।[3] हालांकि अस्थि मज्जा RANKL के निम्न स्तर को व्यक्त करता है, RANKL पर्याप्त हड्डी चयापचय के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह सतह से बंधा अणु (जिसे CD254 के रूप में भी जाना जाता है), जो ऑस्टियोब्लास्ट पर पाया जाता है, ऑस्टियोक्लास्ट को सक्रिय करने का कार्य करता है, जो हड्डी पुनर्संरचना (bone resorption) में महत्वपूर्ण रूप से शामिल होते हैं। ऑस्टियोक्लास्टिक गतिविधि ऑस्टियोब्लास्ट्स की सतह से बंधे RANKL द्वारा ऑस्टियोक्लास्ट्स के सतह से बंधे रिसेप्टर एक्टिवेटर ऑफ न्यूक्लियर फैक्टर कप्पा-B (RANK) को सक्रिय करने के माध्यम से शुरू होती है। हाल के अध्ययन बताते हैं कि प्रसवोत्तर हड्डियों में, ऑस्टियोसाइट हड्डी रीमॉडलिंग को विनियमित करने वाले RANKL का मुख्य स्रोत है। अन्य कोशिका प्रकारों से प्राप्त RANKL रुमेटीइड गठिया जैसी सूजन से जुड़ी स्थितियों में, और मल्टीपल मायलोमा जैसे कैंसर के कारण होने वाले लाइटिक घावों में हड्डी के नुकसान में योगदान देता है।

जीन और अभिव्यक्ति

RANKL को तीन अलग-अलग आणविक रूपों में व्यक्त किया जा सकता है जिसमें शामिल हैं: (1) ट्राइमेरिक ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन, (2) प्राथमिक स्रावित रूप, और (3) छोटा एक्टोडोमेन।[4] RANKL को TNF परिवार के एक हिस्से के रूप में पहचाना जाता है; RANKL को विशेष रूप से TNFSF11, TNF लिगेंड सुपरफैमिली सदस्य के तहत वर्गीकृत किया गया है। RANKL 314 अमीनो एसिड से बना है और मूल रूप से इसे 5 एक्सोन युक्त जीन अनुक्रम के रूप में वर्णित किया गया था। एक्सोन के बीच, एक्सोन 1 ने इंट्रासेल्युलर और ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन डोमेन को एन्कोड किया और एक्सोन 2-5 ने एक्स्ट्रासेल्युलर डोमेन को एन्कोड किया। RANKL के एक्स्ट्रासेल्युलर डोमेन संरचनात्मक समरूपता के संबंध में अन्य TNF परिवार के सदस्यों के समान हैं और कोशिका सतह से अलग होने में सक्षम हैं। हालांकि ए काइनेज एंकर प्रोटीन 11 (AKAP11) का कार्य और महत्व वर्तमान में अज्ञात है, AKAP11 उन सभी प्रजातियों के लिए RANKL के ठीक ऊपर है जिनमें RANKL जीन होता है। AKAP11 का अपस्ट्रीम यह सुझाव दे सकता है कि एक जटिल नियामक प्रक्रिया है जो RANKL अभिव्यक्ति के स्तर को नियंत्रित करती है।

कार्य

RANKL ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF) साइटोकाइन परिवार का एक सदस्य है। यह माइलॉयड वंश की कोशिकाओं पर RANK से जुड़ता है और ऑस्टियोक्लास्ट विभेदन और सक्रियण के लिए एक प्रमुख कारक के रूप में कार्य करता है। RANKL ऑस्टियोप्रोटेगेरिन से भी जुड़ सकता है, जो मुख्य रूप से ऑस्टियोब्लास्ट वंश की कोशिकाओं द्वारा स्रावित एक प्रोटीन है, जो RANKL को RANK से जुड़ने से रोककर ऑस्टियोक्लास्ट गठन का एक शक्तिशाली अवरोधक है। RANKL का प्रतिरक्षा प्रणाली में भी एक कार्य है, जहाँ यह T हेल्पर कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किया जाता है और माना जाता है कि यह डेंड्राइटिक कोशिका परिपक्वता में शामिल है। यह एक डेंड्राइटिक कोशिका उत्तरजीविता कारक है और T कोशिका-निर्भर प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने में मदद करता है। T कोशिका सक्रियण RANKL अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है और ऑस्टियोक्लास्टोजेनेसिस और हड्डी के नुकसान में वृद्धि का कारण बन सकता है। RANKL SRC काइनेज और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर रिसेप्टर-एसोसिएटेड फैक्टर 6 (TRAF6) से जुड़े एक सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स के माध्यम से एंटी-एपोप्टोटिक काइनेज AKT/PKB को भी सक्रिय कर सकता है, जो यह दर्शाता है कि RANKL की एपोप्टोसिस के विनियमन में भूमिका हो सकती है।[5] लिम्फ नोड्स में साइनसॉइडल मैक्रोफेज में प्रतिरक्षा में RANKL के लिए एक और भूमिका पाई गई जो प्रतिरक्षा प्रणाली को लिम्फ-जनित एंटीजन के प्रति सचेत करती है। मैक्रोफेज विभेदन के लिए RANK से सीधे सिग्नलिंग के अलावा, RANKL इन विशेष प्रतिरक्षा कोशिकाओं के लिए एक आला वातावरण बनाने के लिए आसन्न लिम्फैटिक एंडोथेलियल कोशिकाओं को सक्रिय करता है।

पशु मॉडल

चूहों में संबंधित जीन के लक्षित व्यवधान के कारण गंभीर ऑस्टियोपेट्रोसिस और ऑस्टियोक्लास्ट की कमी हो गई। RANKL या इसके रिसेप्टर RANK के निष्क्रिय होने वाले कमी वाले चूहों ने T और B लिम्फोसाइटों के प्रारंभिक विभेदन में दोष प्रदर्शित किए, और गर्भावस्था के दौरान लोब्यूलो-एल्वियोलर स्तन संरचनाओं को बनाने में विफल रहे।[3] यह देखा गया कि गर्भावस्था के दौरान, RANK-RANKL सिग्नलिंग कंकाल कैल्शियम रिलीज को विनियमित करने में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है; जो उस हार्मोन प्रतिक्रिया में योगदान करती है जिसने स्तन कोशिकाओं में प्रसार को उत्तेजित किया। अंततः, बिगड़ा हुआ लोब्यूलोएल्वियोलर स्तन संरचनाओं के परिणामस्वरूप भ्रूण की मृत्यु हो गई। जो लोग ऑस्टियोपोरोसिस से पीड़ित हैं, उनमें अक्सर हृदय संबंधी दोष होता है, जैसे कि दिल की विफलता। कुछ अध्ययन बताते हैं कि, चूंकि RANK-RANKL मार्ग कैल्शियम रिलीज और होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है, RANK-RANKL सिग्नल हृदय प्रणाली को विपरीत रूप से प्रभावित कर सकता है; इस प्रकार, ऑस्टियोपोरोसिस और हृदय संबंधी कमियों के बीच सकारात्मक सहसंबंध के लिए एक स्पष्टीकरण है।

कैंसर में भूमिका

प्राथमिक ट्यूमर आमतौर पर हड्डी में मेटास्टेसिस करते हैं। स्तन और प्रोस्टेट कैंसर में हड्डी के भीतर द्वितीयक कैंसर को प्रेरित करने की सबसे अधिक संभावना होती है।[6] स्टीफन पैगेट का बीज और मिट्टी सिद्धांत बताता है कि हड्डी में सूक्ष्म वातावरण द्वितीयक ट्यूमर के बढ़ने के लिए पर्याप्त 'मिट्टी' बनाता है। कुछ अध्ययन बताते हैं कि RANKL की अभिव्यक्ति कैंसर कोशिका प्रवास (उदाहरण के लिए, क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया (CLL) और मल्टीपल मायलोमा में) को प्रभावित करने के लिए पर्याप्त सूक्ष्म पर्यावरणीय स्थितियों की अनुमति देती है। मल्टीपल मायलोमा के रोगियों में, RANKL गतिविधि काफी बढ़ गई थी। वास्तव में, RANKL सतह अभिव्यक्ति और स्रावित RANKL अभिव्यक्ति में क्रमशः 80% और 50% की वृद्धि दर्ज की गई थी। इसलिए, RANKL को कैंसर-प्रेरित हड्डी के नुकसान के लिए एक प्रमुख सिग्नल नियामक माना जाता है।

द्वितीयक ट्यूमर कोशिकाओं के हड्डी में प्रवास करने के बाद, वे साइटोकिन्स और विकास कारकों का स्राव करती हैं जो ऑस्टियोब्लास्ट वंश की कोशिकाओं पर कार्य करते हैं। चूंकि ऑस्टियोब्लास्ट RANKL को नियंत्रित करते हैं, साइटोकिन्स और विकास कारकों के माध्यम से उत्तेजना ऑस्टियोब्लास्ट RANKL अभिव्यक्ति को बढ़ा सकती है, अक्सर हड्डी के निर्माण को कम करते हुए। अतिरिक्त RANKL-मध्यस्थता ऑस्टियोक्लास्ट आवृत्ति और गतिविधि, बदले में, विकास कारकों, या मैट्रिक्स-व्युत्पन्न कारकों के स्राव को बढ़ाएगी, जो अंततः ट्यूमर वृद्धि और हड्डी विनाश गतिविधि को बढ़ा सकती है।November 2024

नैदानिक महत्व

RANKL, ऑस्टियोक्लास्ट (अस्थि-भंजक कोशिका) निर्माण और गतिविधि को उत्तेजित करने की अपनी क्षमता के माध्यम से, अस्थि अवशोषण (bone resorption) और समग्र अस्थि घनत्व का एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ है। RANKL का अत्यधिक उत्पादन विभिन्न प्रकार के अपक्षयी अस्थि रोगों, जैसे रुमेटीइड आर्थराइटिस (गठिया) और सोरायटिक आर्थराइटिस में शामिल है। अपक्षयी अस्थि रोगों के अलावा, अस्थि मेटास्टेसिस (हड्डी में कैंसर का फैलना) भी दर्द और अन्य असामान्य स्वास्थ्य जटिलताओं को प्रेरित कर सकते हैं जो कैंसर रोगी के जीवन की गुणवत्ता को काफी कम कर सकते हैं। अस्थि मेटास्टेसिस के परिणामस्वरूप होने वाली इन जटिलताओं के कुछ उदाहरण हैं: हाइपरकैल्सीमिया (रक्त में कैल्शियम का उच्च स्तर), पैथोलॉजिकल फ्रैक्चर और रीढ़ की हड्डी में संपीड़न।[7] कुछ निष्कर्ष यह भी बताते हैं कि कुछ कैंसर कोशिकाएं, विशेष रूप से प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाएं, अस्थि रीमॉडलिंग (हड्डी के पुनर्निर्माण) में वृद्धि को सक्रिय कर सकती हैं और अंततः समग्र अस्थि उत्पादन को बढ़ा सकती हैं। अस्थि रीमॉडलिंग और अस्थि उत्पादन में यह वृद्धि अस्थि मेटास्टेसिस के समग्र विकास को बढ़ाती है। अस्थि रीमॉडलिंग का समग्र नियंत्रण RANKL के क्रमशः इसके रिसेप्टर RANK और इसके डिकॉय रिसेप्टर OPG के साथ जुड़ने से विनियमित होता है।

डेनोसुमैब (Denosumab)

মূল নিবন্ধ: Denosumab डेनोसुमैब RANKL के लिए एक FDA-अनुमोदित पूर्णतः मानव मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है और प्री-क्लिनिकल परीक्षणों के दौरान इसका उपयोग सबसे पहले ऑस्टियोपोरोसिस (PMO) से पीड़ित पोस्टमेनोपॉज़ल (रजोनिवृत्ति के बाद की) रोगियों के इलाज के लिए किया गया था।[7] डेनोसुमैब के FDA के तीसरे चरण के नैदानिक परीक्षण में, यह दिखाया गया था कि यह: (1) अस्थि टर्नओवर को कम करता है, (2) PMO आबादी में फ्रैक्चर को कम करता है, और (3) अस्थि खनिज घनत्व को बढ़ाता है। एंटी-RANKL एंटीबॉडी, डेनोसुमैब, को कैंसर के उपचार में उपयोग के लिए भी अनुमोदित किया गया है, और उन संकेतों में, इसे Xgeva के रूप में ब्रांड किया गया है। प्रोस्टेट और स्तन कैंसर दोनों में, डेनोसुमैब को कैंसर उपचार-प्रेरित अस्थि हानि को कम करने के लिए दिखाया गया है।

प्रोस्टेट कैंसर

HALT-प्रोस्टेट कैंसर परीक्षण (जिसे NCT00089674 के रूप में भी जाना जाता है) में 1468 गैर-मेटास्टेटिक प्रोस्टेट कैंसर रोगी शामिल थे जो वर्तमान में एंड्रोजन डिप्रिवेशन थेरेपी (हार्मोन थेरेपी) प्राप्त कर रहे थे।[8] यादृच्छिक रूप से चुने गए रोगियों को या तो 60 मिलीग्राम डेनोसुमैब या कैल्शियम और विटामिन डी सप्लीमेंट दिए गए। यह उपचार-प्रेरित अस्थि हानि को रोकने की प्रभावशीलता को मापने के लिए किया गया था। जिन रोगियों को 60 मिलीग्राम डेनोसुमैब मिला, उनमें अस्थि खनिज घनत्व में +5.6% की वृद्धि और अस्थि फ्रैक्चर दर में 1.5% की कमी देखी गई।

एक अन्य नैदानिक परीक्षण (NCT00321620) ज़ोलेड्रोनिक एसिड की तुलना में डेनोसुमैब का उपयोग करने की सुरक्षा और प्रभावशीलता निर्धारित करने के लिए स्थापित किया गया था।[9] इस परीक्षण में, उन्होंने 1901 अस्थि मेटास्टेटिक प्रोस्टेट रोगियों का उपयोग किया जो अस्थि रोगों की अन्य जटिलताओं से भी पीड़ित थे। फिर से, रोगियों को यादृच्छिक रूप से विभाजित किया गया, और कुछ को या तो 120 मिलीग्राम डेनोसुमैब या 4 मिलीग्राम ज़ोलेड्रोनिक एसिड दिया गया। जिन रोगियों को 120 मिलीग्राम डेनोसुमैब दिया गया (4 मिलीग्राम ज़ोलेड्रोनिक एसिड दिए गए रोगियों की तुलना में), उनमें हाइपोकैल्सीमिया में अधिक वृद्धि, अस्थि टर्नओवर मार्कर uNTx के प्रति अधिक प्रतिरोध, और पैथोलॉजिकल फ्रैक्चर और रीढ़ की हड्डी के संपीड़न में देरी देखी गई। हालाँकि, दोनों नैदानिक समूहों के लिए जीवित रहने की दर तुलनीय थी।

स्तन कैंसर

हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव स्तन कैंसर के रोगियों में ऑस्टियोपेनिया और ऑस्टियोपोरोसिस जैसी जटिलताओं का जोखिम काफी बढ़ जाता है। हर तीन में से लगभग दो स्तन कैंसर रोगी हार्मोन रिसेप्टर-पॉजिटिव होते हैं।[10] पिछले कई वर्षों में, डेनोसुमैब का उपयोग नैदानिक परीक्षणों में किया गया है, मुख्य रूप से इसलिए क्योंकि स्तन कैंसर से पीड़ित लोगों में एक बड़ी आबादी अस्थि जटिलताओं से प्रभावित है।

HALT-BC नैदानिक परीक्षण (जिसे NCT00089661 के रूप में भी जाना जाता है) में 252 रोगियों को शामिल किया गया। विटामिन डी और कैल्शियम सप्लीमेंट प्राप्त करने के अलावा, आधे रोगियों को यादृच्छिक रूप से 60 मिलीग्राम डेनोसुमैब प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था, जबकि दूसरे आधे को प्लेसबो दिया गया था।[7] डेनोसुमैब दिए गए रोगियों में लम्बर स्पाइन (कटि कशेरुक) अस्थि खनिज घनत्व में वृद्धि और अस्थि टर्नओवर मार्करों में कमी देखी गई, जबकि जीवित रहने की दर में कोई महत्वपूर्ण बदलाव नहीं आया।

NCT00321464 एक और चरण III RCT था।[11] NCT00321620 (प्रोस्टेट) के समान, इस परीक्षण ने डेनोसुमैब बनाम ज़ोलेड्रोनिक एसिड की सुरक्षा और प्रभावकारिता को मापा। दोनों समूहों ने समान जीवित रहने की दर और प्रतिकूल घटना आवृत्ति दिखाई।

मल्टीपल मायलोमा

मल्टीपल मायलोमा से निदान किए गए रोगियों में ऑस्टियोक्लास्ट की गतिविधि और/या निर्माण में वृद्धि और ऑस्टियोब्लास्ट (अस्थि-निर्माण कोशिका) की गतिविधि में कमी के कारण अस्थि जटिलताओं के विकसित होने की लगभग 80-100% संभावना होती है।[12] एक चरण II नैदानिक परीक्षण में, डेनोसुमैब ने RANKL/RANK मार्ग को अवरुद्ध करके अस्थि टर्नओवर मार्करों को कम किया। एक बार जब यह परीक्षण पूरा हो गया, तो मल्टीपल मायलोमा या प्रगत कैंसर वाले 1176 रोगियों को चरण III नैदानिक परीक्षण (जिसे NCT00330759 के रूप में जाना जाता है) में शामिल किया गया। NCT00330759 परीक्षण का मुख्य उद्देश्य 120 मिलीग्राम डेनोसुमैब दिए गए रोगियों के प्रभावों की तुलना 4 मिलीग्राम ज़ोलेड्रोनिक एसिड दिए गए रोगियों से करना था। इस परीक्षण के परिणामस्वरूप, एक महीने के दौरान, डेनोसुमैब प्राप्त करने वाले रोगियों में पैथोलॉजिकल फ्रैक्चर और रीढ़ की हड्डी के संपीड़न में कमी आई; हालाँकि, जैसे-जैसे समय बीतता गया, ऐसा प्रतीत हुआ कि डेनोसुमैब ने अस्थि जटिलताओं में काफी देरी की है। स्तन और प्रोस्टेट दोनों कैंसर में, डेनोसुमैब या ज़ोलेड्रोनिक एसिड समूहों में रोगियों में प्रतिकूल घटनाएं और जीवित रहने की दर तुलनीय प्रतीत हुई।

मेड्रोक्सीप्रोजेस्टेरोन एसीटेट

মূল নিবন্ধ: Medroxyprogesterone acetate रजोनिवृत्ति वाली महिलाओं को अक्सर ऑस्टियोपोरोसिस को रोकने और रजोनिवृत्ति के लक्षणों को कम करने के लिए विभिन्न प्रकार की पोस्टमेनोपॉज़ल हार्मोन थेरेपी दी जाती रही है।[13] मेड्रोक्सीप्रोजेस्टेरोन एसीटेट (MPA) एक सिंथेटिक प्रोजेस्टिन है और आमतौर पर गर्भनिरोधक के रूप में या एंडोमेट्रियोसिस या ऑस्टियोपोरोसिस के लिए हार्मोन थेरेपी के रूप में उपयोग किया जाता था। हाल के अध्ययन बताते हैं कि MPA का उपयोग करने से RANKL की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के कारण स्तन कैंसर विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। MPA स्तन-ग्रंथि उपकला कोशिकाओं में RANKL के पर्याप्त प्रेरण का कारण बनता है, जबकि RANKL का विलोपन MPA-प्रेरित स्तन कैंसर की घटना को कम करता है। इसलिए, RANKL का निषेध स्तन कैंसर की रोकथाम और उपचार के लिए क्षमता रखता है।

संदर्भ

  1. ↑ (October 1997). "TRANCE is a novel ligand of the tumor necrosis factor receptor family that activates c-Jun N-terminal kinase in T cells". The Journal of Biological Chemistry. 272 (40) 25190–25194. doi:10.1074/jbc.272.40.25190.
  2. ↑ (July 2011). "RANKL/RANK-beyond bones". Journal of Molecular Medicine. 89 (7) 647–656. doi:10.1007/s00109-011-0749-z.
  3. ↑ 3.0 3.1 Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Wada_2006
  4. ↑ (October 2011). "Relationship between serum RANKL and RANKL in bone". Osteoporosis International. 22 (10) 2597–2602. doi:10.1007/s00198-011-1740-9.
  5. ↑ Entrez Gene: TNFSF11 tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 11.
  6. ↑ (June 2001). "Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies". Cancer Treatment Reviews. 27 (3) 165–176. doi:10.1053/ctrv.2000.0210.
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 (2011). "The role of RANK-ligand inhibition in cancer: the story of denosumab". The Oncologist. 16 (2) 136–145. doi:10.1634/theoncologist.2010-0154.
  8. ↑ (20 September 2018). AMG 162 in the Treatment of Bone Loss in Subjects Undergoing Androgen-Deprivation Therapy for Non-metastatic Prostate Cancer. Nct00089674.
  9. ↑ (August 2018). Study of Denosumab vs. Zoledronic Acid to Treat Bone Metastases in Men With Hormone-refractory Prostate Cancer. Nct00321620.
  10. ↑ Hormone therapy for breast cancer. Cancer.org.
  11. ↑ (20 September 2018). A Study Comparing Denosumab vs. Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Breast Cancer Subjects. Nct00321464.
  12. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named pmid23139212
  13. ↑ (2013). "Progestin effects on cell proliferation pathways in the postmenopausal mammary gland". Breast Cancer Research. 15 (4). doi:10.1186/bcr3456.

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “RANKL” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/RANKL यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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