CCR5

From LTRC

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C-C केमोकाइन रिसेप्टर टाइप 5, जिसे CCR5 या CD195 के रूप में भी जाना जाता है, श्वेत रक्त कोशिकाओं की सतह पर स्थित एक प्रोटीन है जो प्रतिरक्षा प्रणाली में शामिल होता है क्योंकि यह केमोकाइन के लिए एक रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है।[1]

मनुष्यों में, CCR5 जीन जो CCR5 प्रोटीन को एनकोड करता है, गुणसूत्र 3 पर स्थिति 21 पर छोटी (p) भुजा पर स्थित होता है। कुछ आबादी ने Delta 32 उत्परिवर्तन विरासत में प्राप्त किया है, जिसके परिणामस्वरूप CCR5 जीन के एक हिस्से का आनुवंशिक विलोपन हो गया है। इस उत्परिवर्तन के समयुग्मजी (Homozygous) वाहक HIV-1 के मैक्रोफेज-ट्रोपिक (M-ट्रोपिक) उपभेदों द्वारा संक्रमण के प्रति प्रतिरोधी होते हैं।[2]

ऊतक वितरण

CCR5 मुख्य रूप से T कोशिकाओं, मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक कोशिकाओं, इओसिनोफिल्स, माइक्रोग्लिया और स्तन या प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं की एक उप-आबादी पर अभिव्यक्त होता है।[3] CCR5 की अभिव्यक्ति कैंसर परिवर्तन प्रक्रिया के दौरान चुनिंदा रूप से प्रेरित होती है और सामान्य स्तन या प्रोस्टेट उपकला कोशिकाओं में व्यक्त नहीं होती है। मानव स्तन कैंसर का लगभग 50% CCR5 व्यक्त करता है, मुख्य रूप से ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर में।

संरचना

Primary Protein Sequence

CCR5, या CC केमोकाइन रिसेप्टर 5, क्लास A G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (GPCR) परिवार का एक सदस्य है, जो सात ट्रांसमेम्ब्रेन (7TM) α-हेलिक्स (I–VII के रूप में लेबल) से युक्त एक विहित संरचना द्वारा विशेषता है, जो तीन एक्स्ट्रासेलुलर लूप (ECL1–3) और तीन इंट्रासेलुलर लूप (ICL1–3) द्वारा आपस में जुड़े होते हैं।[4] सबसे बड़ा एक्स्ट्रासेलुलर लूप, ECL2, डाइसल्फाइड बॉन्ड द्वारा स्थिर एक β-हेयरपिन संरचना अपनाता है: एक हेलिक्स III में Cys101 को ECL2 में Cys178 के साथ जोड़ता है, और दूसरा N-टर्मिनस पर Cys20 को हेलिक्स VII में Cys269 से जोड़ता है, जो रिसेप्टर की एक्स्ट्रासेलुलर वास्तुकला को सीमित करता है। N-टर्मिनल क्षेत्र और एक्स्ट्रासेलुलर लूप लिगैंड (केमोकाइन) पहचान और बाइंडिंग के लिए महत्वपूर्ण हैं, जिसमें N-टर्मिनस MIP-1α और RANTES जैसे केमोकाइन के साथ विशिष्ट इंटरैक्शन बनाता है। ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स एक गहरा लिगैंड-बाइंडिंग पॉकेट बनाते हैं, जो अंतर्जात केमोकाइन और माराविरोक जैसे छोटे अणु अवरोधकों दोनों को समायोजित करते हैं, जिसमें Glu283 और Tyr251 जैसे प्रमुख अवशेष हाइड्रोजन बॉन्ड और साल्ट ब्रिज के माध्यम से लिगैंड इंटरैक्शन को मध्यस्थ करते हैं। इंट्रासेलुलर पक्ष पर, हेलिक्स VI सक्रियण पर G प्रोटीन कपलिंग की सुविधा के लिए संरचनात्मक परिवर्तन से गुजरता है, जबकि हेलिक्स VIII CXCR4 जैसे संबंधित रिसेप्टर्स की तुलना में CCR5 के लिए अद्वितीय एक छोटा α-हेलिक्स बनाता है। हेलिक्स और लूप की व्यवस्था सहित समग्र वास्तुकला, प्रतिरक्षा सिग्नलिंग में और HIV-1 प्रवेश के लिए एक सह-रिसेप्टर के रूप में CCR5 की भूमिकाओं को रेखांकित करती है।

कार्य

CCR5 प्रोटीन इंटीग्रल मेम्ब्रेन प्रोटीन के बीटा केमोकाइन रिसेप्टर्स परिवार से संबंधित है।[5] यह एक G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर है जो CC केमोकाइन समूह में केमोकाइन रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है।

CCR5 के संज्ञेय लिगैंड्स में CCL3, CCL4 (जिसे क्रमशः MIP 1α और 1β के रूप में भी जाना जाता है), और CCL3L1 शामिल हैं।[6] CCR5 इसके अतिरिक्त CCL5 (एक कीमोटैक्टिक साइटोकाइन प्रोटीन जिसे RANTES के रूप में भी जाना जाता है) के साथ इंटरैक्ट करता है।

नैदानिक महत्व

यह संभावना है कि CCR5 संक्रमण के प्रति भड़काऊ प्रतिक्रियाओं में एक भूमिका निभाता है, हालांकि सामान्य प्रतिरक्षा कार्य में इसकी सटीक भूमिका स्पष्ट नहीं है। इस प्रोटीन के क्षेत्र केमोकाइन लिगैंड बाइंडिंग, रिसेप्टर की कार्यात्मक प्रतिक्रिया और HIV सह-रिसेप्टर गतिविधि के लिए भी महत्वपूर्ण हैं।[7]

CCR5 गतिविधि का मॉड्यूलेशन कई अफ्रीकी गैर-मानव प्राइमेट प्रजातियों में सिमियन इम्यूनोडेफिशिएंसी वायरस (SIV) के साथ संक्रमण के गैर-रोगजनक पाठ्यक्रम में योगदान देता है जो SIV के दीर्घकालिक प्राकृतिक मेजबान हैं और संक्रमण पर इम्यूनोडेफिशिएंसी से बचते हैं।[8] इन नियामक तंत्रों में शामिल हैं: आनुवंशिक विलोपन जो CCR5 की कोशिका सतह अभिव्यक्ति को समाप्त करते हैं, CD4+ T कोशिकाओं की सतह पर CCR5 का डाउनरेगुलेशन, विशेष रूप से मेमोरी कोशिकाओं पर, और विकास के दौरान CD4+ T कोशिकाओं पर CCR5 अभिव्यक्ति की देरी से शुरुआत।

HIV

আরও দেখুন: HIV tropism, Entry inhibitor

Attachment of HIV to a CD4+ T-helper cell: 1) the gp120 viral protein attaches to CD4. 2) gp120 variable loop attaches to a coreceptor, either CCR5 or CXCR4. 3) HIV enters the cell.

HIV-1 सबसे अधिक बार लक्षित प्रतिरक्षा कोशिकाओं में प्रवेश करने के लिए सह-रिसेप्टर के रूप में केमोकाइन रिसेप्टर्स CCR5 और/या CXCR4 का उपयोग करता है।[9] ये रिसेप्टर्स मेजबान प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर स्थित होते हैं, जिसके द्वारा वे HIV-1 वायरस को कोशिका को संक्रमित करने के लिए प्रवेश का एक तरीका प्रदान करते हैं। HIV-1 लिफाफा ग्लाइकोप्रोटीन संरचना एक लक्षित मेजबान कोशिका में HIV-1 के वायरल प्रवेश को सक्षम करने में आवश्यक है। लिफाफा ग्लाइकोप्रोटीन संरचना में HIV-1 env जीन द्वारा एनकोड किए गए Gp160 प्रोटीन अग्रदूत से क्लीव किए गए दो प्रोटीन सबयूनिट होते हैं: Gp120 बाहरी सबयूनिट और Gp41 ट्रांसमेम्ब्रेन सबयूनिट। यह लिफाफा ग्लाइकोप्रोटीन संरचना विरियन की सतह पर स्थित एक स्पाइक जैसी संरचना में व्यवस्थित होती है और Gp120-Gp41 हेटरो-डिमर्स के ट्राइमर से बनी होती है। Gp120 लिफाफा प्रोटीन एक केमोकाइन मिमिक है। हालांकि इसमें केमोकाइन की अनूठी संरचना का अभाव है, फिर भी यह CCR5 और CXCR4 केमोकाइन रिसेप्टर्स से जुड़ने में सक्षम है। HIV-1 संक्रमण के दौरान, Gp120 लिफाफा ग्लाइकोप्रोटीन सबयूनिट एक CD4 ग्लाइकोप्रोटीन और एक लक्षित कोशिका पर व्यक्त HIV-1 सह-रिसेप्टर से जुड़ता है, जिससे एक हेटरोट्राइमेरिक कॉम्प्लेक्स बनता है। इस कॉम्प्लेक्स का गठन एक फ्यूसोजेनिक पेप्टाइड की रिहाई को उत्तेजित करता है, जिससे वायरल झिल्ली लक्षित मेजबान कोशिका की झिल्ली के साथ फ्यूज हो जाती है। क्योंकि केवल CD4 से जुड़ने के परिणामस्वरूप कभी-कभी gp120 शेडिंग हो सकती है, फ्यूजन को आगे बढ़ाने के लिए gp120 को अगले सह-रिसेप्टर CCR5 से जुड़ना चाहिए। इस सह-रिसेप्टर का टायरोसिन-सल्फेटेड अमीनो टर्मिनस gp120 ग्लाइकोप्रोटीन से जुड़ने का "आवश्यक निर्धारक" है। सह-रिसेप्टर gp120 के V1-V2 क्षेत्र और ब्रिजिंग शीट (एक एंटीपैरेलल, 4-स्ट्रैंडेड β शीट जो gp120 के आंतरिक और बाहरी डोमेन को जोड़ती है) को भी पहचानता है। V1-V2 स्टेम "अपने पेप्टाइड संरचना के साथ-साथ N-लिंक्ड ग्लाइकोसिलेशन की डिग्री के माध्यम से सह-रिसेप्टर उपयोग" को प्रभावित कर सकता है। हालांकि, V1-V2 के विपरीत, V3 लूप अत्यधिक परिवर्तनशील है और इसलिए सह-रिसेप्टर विशिष्टता का सबसे महत्वपूर्ण निर्धारक है। इस रिसेप्टर के लिए सामान्य लिगैंड, RANTES, MIP-1β, और MIP-1α, in vitro HIV-1 संक्रमण को दबाने में सक्षम हैं। HIV से संक्रमित व्यक्तियों में, CCR5-उपयोग करने वाले वायरस वायरल संक्रमण के शुरुआती चरणों के दौरान अलग किए गए प्रमुख प्रजातियां हैं, जो यह सुझाव देते हैं कि इन वायरस को संचरण या बीमारी के तीव्र चरण के दौरान चयनात्मक लाभ हो सकता है। इसके अलावा, सभी संक्रमित व्यक्तियों में से कम से कम आधे संक्रमण के दौरान केवल CCR5-उपयोग करने वाले वायरस को ही आश्रय देते हैं।

CCR5 प्राथमिक सह-ग्राही (co-receptor) है जिसका उपयोग gp120 द्वारा CD4 के साथ क्रमिक रूप से किया जाता है। यह बंधन gp41 (gp160 का दूसरा प्रोटीन उत्पाद) को उसके मेटास्टेबल संरूपण (metastable conformation) से मुक्त करने और मेजबान कोशिका की झिल्ली में प्रविष्ट होने का परिणाम देता है। यद्यपि इसकी पुष्टि नहीं हुई है, gp120-CCR5 के बंधन में दो महत्वपूर्ण चरण शामिल हैं: 1) इस सह-ग्राही का टायरोसिन-सल्फेटेड अमीनो टर्मिनस gp120 से बंधन का एक "आवश्यक निर्धारक" है (जैसा कि पहले बताया गया है) 2) चरण 1 के बाद, gp120 और CCR5 ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन के बीच पारस्परिक क्रिया (तालमेल, अंतर्संबंध) होनी चाहिए।[10]

CCR5, HIV-1 वायरस के R5-स्ट्रेन के प्रसार के लिए आवश्यक है।[11] HIV-1 का यह स्ट्रेन जिस तंत्र के माध्यम से संक्रमण फैलाता है, उसके ज्ञान ने CCR5 के कार्य को अवरुद्ध करने के लिए चिकित्सीय हस्तक्षेपों के विकास में अनुसंधान को प्रेरित किया है। कई नई प्रयोगात्मक HIV दवाओं को, जिन्हें CCR5 रिसेप्टर प्रतिपक्षी (CCR5 receptor antagonists) कहा जाता है, Gp120 लिफाफा प्रोटीन और HIV सह-ग्राही CCR5 के बीच बंधन में हस्तक्षेप करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। इन प्रयोगात्मक दवाओं में PRO140 (CytoDyn), Vicriviroc (फेज III परीक्षण जुलाई 2010 में रद्द कर दिए गए थे) (Schering Plough), Aplaviroc (GW-873140) (GlaxoSmithKline) और Maraviroc (UK-427857) (Pfizer) शामिल हैं। Maraviroc को अगस्त 2007 में FDA द्वारा उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था। यह अब तक FDA द्वारा नैदानिक उपयोग के लिए अनुमोदित एकमात्र दवा है, इस प्रकार यह पहला CCR5 अवरोधक बन गया है। इस दृष्टिकोण की एक समस्या यह है कि, हालांकि CCR5 वह प्रमुख सह-ग्राही है जिसके द्वारा HIV कोशिकाओं को संक्रमित करता है, लेकिन यह एकमात्र ऐसा सह-ग्राही नहीं है। यह संभव है कि चयनात्मक दबाव के तहत HIV किसी अन्य सह-ग्राही का उपयोग करने के लिए विकसित हो जाए। हालाँकि, CCR5 के आणविक प्रतिपक्षी (antagonist) AD101 के प्रति वायरल प्रतिरोध की जांच से संकेत मिला कि प्रतिरोधी वायरस किसी अन्य सह-ग्राही (CXCR4) पर स्विच नहीं हुए, बल्कि CCR5 का उपयोग करना जारी रखा: उन्होंने या तो CCR5 के वैकल्पिक डोमेन से बंधन किया या उच्च आत्मीयता (affinity) के साथ रिसेप्टर से जुड़े। हालाँकि, क्योंकि एक और सह-ग्राही अभी भी उपलब्ध है, यह संभावित है कि CCR5 जीन की कमी किसी को वायरस के प्रति प्रतिरक्षित नहीं बनाती है; व्यक्ति के लिए इससे संक्रमित होना बस अधिक चुनौतीपूर्ण होगा। साथ ही, वायरस की पहुंच अभी भी CD4 तक है। CCR5 के विपरीत, जिसकी आवश्यकता नहीं है (जैसा कि उन लोगों द्वारा प्रमाणित है जो डेल्टा32 उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप जीन की कमी के बावजूद स्वस्थ जीवन जी रहे हैं), CD4 शरीर की प्रतिरक्षा रक्षा प्रणाली में महत्वपूर्ण है। किसी भी सह-ग्राही (यहाँ तक कि CCR5) की अनुपलब्धता के बावजूद, वायरस अभी भी कोशिकाओं पर आक्रमण कर सकता है यदि gp41 एक ऐसे परिवर्तन (जिसमें इसकी साइटोप्लाज्मिक पूंछ भी शामिल है) से गुजरे जिसके परिणामस्वरूप CCR5 और/या CXCR4 की आवश्यकता के बिना CD4 की स्वतंत्रता एक प्रवेश द्वार के रूप में प्राप्त हो जाए।

कैंसर

CCR5 अवरोधकों ने CCR5 व्यक्त करने वाली स्तन और प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं के प्रवास और मेटास्टेसिस को अवरुद्ध किया, जो यह सुझाव देता है कि CCR5 एक नए चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकता है।[3] हाल के अध्ययन बताते हैं कि CCR5 कैंसर स्टेम कोशिकाओं की विशेषताओं वाली कैंसर कोशिकाओं के एक उपसमुच्चय में व्यक्त होता है, जो चिकित्सा प्रतिरोध को बढ़ावा देने के लिए जाने जाते हैं, और यह कि CCR5 अवरोधकों ने वर्तमान कीमोथेरेपी द्वारा मारी गई कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि की।

रूपांतरण (transformation) पर स्तन और प्रोस्टेट उपकला कोशिकाओं में CCR5 की अभिव्यक्ति प्रेरित होती है।[3] CCR5 अभिव्यक्ति का प्रेरण कोशिकीय आक्रमण, प्रवास और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देता है। मेटास्टेसिस के प्रेरण में मेटास्टेटिक साइट पर होमिंग (homing) शामिल है। Maraviroc और Leronlimab सहित CCR5 अवरोधकों को मानव स्तन कैंसर कोशिका लाइनों के फेफड़ों के मेटास्टेसिस को अवरुद्ध करने के लिए दिखाया गया है। प्रतिरक्षा सक्षम चूहों के प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में, CCR5 अवरोधकों ने हड्डियों और मस्तिष्क में मेटास्टेसिस को अवरुद्ध किया। CCR5 अवरोधक ट्यूमर से जुड़े मैक्रोफेज की घुसपैठ को भी कम करते हैं। मेटास्टेटिक कोलन कैंसर के भारी रूप से पूर्व-उपचारित रोगियों में CCR5 अवरोधक के एक चरण 1 नैदानिक अध्ययन ने एक वस्तुनिष्ठ नैदानिक प्रतिक्रिया और मेटास्टेटिक ट्यूमर के बोझ में कमी का प्रदर्शन किया।

स्ट्रोक

CCR5 का बढ़ा हुआ स्तर स्ट्रोक और मृत्यु के प्रति भड़काऊ प्रतिक्रिया का हिस्सा है। Maraviroc (HIV के लिए अनुमोदित एक दवा) के साथ CCR5 को अवरुद्ध करना स्ट्रोक के बाद रिकवरी को बढ़ा सकता है।[12]

विकासशील मस्तिष्क में, CCR5 जैसे केमोकाइन रिसेप्टर्स न्यूरोनल प्रवास और कनेक्शन को प्रभावित करते हैं। स्ट्रोक के बाद, वे क्षति के पास न्यूरॉन्स पर कनेक्शन साइटों की संख्या को कम करते हुए प्रतीत होते हैं।[12]

CCR5-Δ32

মূল নিবন্ধ: CCR5-Δ32 আরও দেখুন: Chemokine receptor#Selective pressures on Chemokine receptor 5 (CCR5) CCR5-Δ32 एक आनुवंशिक संस्करण है जो CCR5 जीन में 32-बेस-पेयर विलोपन (deletion) द्वारा विशेषता है, जिसके परिणामस्वरूप एक गैर-कार्यात्मक रिसेप्टर बनता है जो HIV-1 को प्रतिरक्षा कोशिकाओं में प्रवेश करने से रोकता है।[13] इस उत्परिवर्तन के लिए समयुग्मजी (homozygous) व्यक्ति (Δ32/Δ32) कोशिका सतहों पर कार्यात्मक CCR5 की कमी रखते हैं और HIV-1 संक्रमण के प्रति मजबूत प्रतिरोध प्रदर्शित करते हैं, जबकि विषमयुग्मजी (heterozygotes) (Δ32/+) रोग की धीमी प्रगति और कम वायरल लोड दिखाते हैं। यह एलील काकेशियन आबादी के लगभग 1% में होता है, उत्तरी यूरोप में इसकी आवृत्ति अधिक है, जो संक्रामक रोगों जैसे ऐतिहासिक चयनात्मक दबावों का सुझाव देता है। HIV के खिलाफ अपनी सुरक्षात्मक भूमिका के बावजूद, CCR5-Δ32 समयुग्मजता बिगड़ा हुआ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के कारण वेस्ट नाइल वायरस और टिक-जनित एन्सेफलाइटिस जैसे फ्लेविविरस के प्रति संवेदनशीलता बढ़ा सकती है। इस उत्परिवर्तन ने चिकित्सीय रणनीतियों को भी प्रभावित किया है, जिसमें इसके HIV-प्रतिरोधी फेनोटाइप की नकल करने के उद्देश्य से जीन-संपादन दृष्टिकोण शामिल हैं।

আরও দেখুন: Long-term nonprogressor

संदर्भ

  1. ↑ (October 2019). "Recent Advances Targeting CCR5 for Cancer and Its Role in Immuno-Oncology". Cancer Research. 79 (19) 4801–4807. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-1167.
  2. ↑ (December 2004). "HIV and the CCR5-Delta32 resistance allele". FEMS Microbiology Letters. 241 (1) 1–12. doi:10.1016/j.femsle.2004.09.040.
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 (August 2012). "CCR5 antagonist blocks metastasis of basal breast cancer cells". Cancer Research. 72 (15) 3839–3850. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3917.
  4. ↑ (September 2013). "Structure of the CCR5 chemokine receptor-HIV entry inhibitor maraviroc complex". Science. 341 (6152) 1387–90. doi:10.1126/science.1241475.
  5. ↑ CCR5 - chemokine (C-C motif) receptor 5 (gene/pseudogene). Genetics Home Reference.
  6. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named pmid11449371
  7. ↑ (December 2013). "C-C chemokine receptor type five (CCR5): An emerging target for the control of HIV infection". Applied & Translational Genomics. 2 (a) 3–16. doi:10.1016/j.atg.2013.05.004.
  8. ↑ (27 January 2022). "CCR5 as a Coreceptor for Human Immunodeficiency Virus and Simian Immunodeficiency Viruses: A Prototypic Love-Hate Affair". Frontiers in Immunology. 13. doi:10.3389/fimmu.2022.835994.
  9. ↑ (February 2001). "Viral exploitation and subversion of the immune system through chemokine mimicry". Nature Immunology. 2 (2) 116–122. doi:10.1038/84214.
  10. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named prn.org
  11. ↑ (July 2008). "Maraviroc: a CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection". Clinical Therapeutics. 30 (7) 1228–1250. doi:10.1016/s0149-2918(08)80048-3.
  12. ↑ 12.0 12.1 (21 February 2019). HIV drug could improve recovery after stroke. ScienceMag.
  13. ↑ (2018). "The CCR5-Delta32 Genetic Polymorphism and HIV-1 Infection Susceptibility: a Meta-analysis". Open Medicine (Warsaw, Poland). 13 467–474. doi:10.1515/med-2018-0062.

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “CCR5” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/CCR5 यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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