ఇంటిగ్రేస్
| ఇంటిగ్రేజ్ జింక్ బైండింగ్ డొమైన్ | |
|---|---|
| |
| HIV-1 ఇంటిగ్రేజ్ (e ఫారమ్) యొక్క N-టెర్మినల్ Zn బైండింగ్ డొమైన్ యొక్క ద్రావణ నిర్మాణం, NMR, 38 నిర్మాణాలు | |
| గుర్తింపు సంఖ్యలు | |
| చిహ్నం | Integrase_Zn |
| Pfam | PF02022 |
| InterPro | IPR003308 |
| SCOP2 | 1wjb / SCOPe / SUPFAM |
| అందుబాటులో ఉన్న ప్రోటీన్ నిర్మాణాలు: | |
రెట్రోవైరల్ ఇంటిగ్రేస్ (IN) అనేది ఒక రెట్రోవైరస్ (ఉదాహరణకు HIV) ద్వారా ఉత్పత్తి చేయబడే ఒక ఎంజైమ్. ఇది వైరస్ సోకిన అతిధేయి కణం యొక్క జన్యు సమాచారంలోకి తన స్వంత జన్యు సమాచారాన్ని ఏకీకృతం (సహసంయోజక బంధాలను ఏర్పరచడం) చేస్తుంది.[1] రెట్రోవైరల్ INలను, సైట్-స్పెసిఫిక్ రీకాంబినేషన్లో చర్చించినట్లుగా, బయోటెక్నాలజీలో ఉపయోగించే ఫేజ్ ఇంటిగ్రేస్లతో (రీకాంబినేసెస్) (ఉదాహరణకు λ ఫేజ్ ఇంటిగ్రేస్) గందరగోళం చెందకూడదు.
వైరల్ DNA చివరలకు బంధించబడిన ఒక IN స్థూల అణువు యొక్క బయోమోలిక్యులర్ కాంప్లెక్స్ను ఇంటాసోమ్ అని పిలుస్తారు; IN అనేది ఇందులో మరియు రెట్రోవైరల్ ప్రీ-ఇంటిగ్రేషన్ కాంప్లెక్స్లో ఒక కీలకమైన భాగం.[2]
నిర్మాణం
అన్ని రెట్రోవైరల్ IN ప్రోటీన్లు మూడు ప్రామాణిక డొమైన్‌లను కలిగి ఉంటాయి, ఇవి ఫ్లెక్సిబుల్ లింకర్ల ద్వారా అనుసంధానించబడి ఉంటాయి:[3][4]
- ఒక N-టెర్మినల్ HH-CC జింక్-బైండింగ్ డొమైన్ (Zn(II) కాటయాన్ సమన్వయం ద్వారా స్థిరీకరించబడిన మూడు-హెలికల్ బండిల్),
- ఒక కెటలిటిక్ కోర్ డొమైన్ (RNaseH ఫోల్డ్),
- ఒక C-టెర్మినల్ DNA-బైండింగ్ డొమైన్ (SH3 ఫోల్డ్).
HIV-1, HIV-2, SIV, మరియు రౌస్ సార్కోమా వైరస్ (RSV) ల నుండి ఇంటిగ్రేస్‌ల యొక్క వ్యక్తిగత డొమైన్‌లు మరియు 2-డొమైన్ నిర్మాణాలు క్రిస్టల్ మరియు NMR నిర్మాణాల ద్వారా నివేదించబడ్డాయి, వీటిలో మొదటి నిర్మాణాలు 1994లో నిర్ణయించబడ్డాయి.[5][6] బయోకెమికల్ డేటా మరియు స్ట్రక్చరల్ డేటా రెట్రోవైరల్ IN ఒక టెట్రామర్ (డైమర్-ఆఫ్-డైమర్స్) గా పనిచేస్తుందని సూచిస్తున్నాయి, ఇందులో మూడు డొమైన్‌లు మల్టీమెరైజేషన్ మరియు వైరల్ DNA బంధనానికి ముఖ్యమైనవి.[7] అదనంగా, అనేక అతిధేయి సెల్యులార్ ప్రోటీన్లు ఇంటిగ్రేషన్ ప్రక్రియను సులభతరం చేయడానికి INతో సంకర్షణ చెందుతాయని చూపబడింది: ఉదాహరణకు, అతిధేయి కారకం, హ్యూమన్ క్రోమాటిన్-అసోసియేటెడ్ ప్రోటీన్ LEDGF, HIV INకి గట్టిగా బంధిస్తుంది మరియు ఇంటిగ్రేషన్ కోసం HIV ప్రీ-ఇంటిగ్రేషన్ కాంప్లెక్స్ను అధికంగా వ్యక్తమయ్యే జన్యువుల వైపు మళ్ళిస్తుంది.[8]
హ్యూమన్ ఫోమీ వైరస్ (HFV), మానవులకు హాని చేయని ఒక ఏజెంట్, HIV INకి సమానమైన ఇంటిగ్రేస్‌ను కలిగి ఉంటుంది మరియు అందువల్ల ఇది HIV IN పనితీరుకు ఒక నమూనా; వైరల్ DNA చివరలపై అమర్చబడిన HFV ఇంటిగ్రేస్ యొక్క 2010 క్రిస్టల్ నిర్మాణం నిర్ణయించబడింది.[6]
పనితీరు మరియు యంత్రాంగం
వైరల్ RNA/DNA-డిపెండెంట్ DNA పాలిమరేస్ రివర్స్ ట్రాన్స్‌క్రిప్టేజ్ ద్వారా డబుల్-స్ట్రాండెడ్ లీనియర్ వైరల్ DNA ఉత్పత్తి అయిన తర్వాత ఇంటిగ్రేషన్ జరుగుతుంది.[9]
IN యొక్క ప్రధాన విధి వైరల్ DNAను అతిధేయి క్రోమోజోమల్ DNAలోకి చొప్పించడం, ఇది HIV ప్రతిరూపణకు అవసరమైన దశ. ఇంటిగ్రేషన్ అనేది కణానికి "తిరుగులేని దశ" (point of no return), ఇది వైరల్ జన్యువుకు (ప్రోవైరస్) శాశ్వత వాహకంగా మారుతుంది. రెట్రోవైరల్ ఇన్ఫెక్షన్లు నిరంతరాయంగా ఉండటానికి ఇంటిగ్రేషన్ పాక్షికంగా కారణం.[10] ఇంటిగ్రేషన్ తర్వాత, వైరల్ జన్యు వ్యక్తీకరణ మరియు కణాల ఉత్పత్తి వెంటనే లేదా భవిష్యత్తులో ఏదైనా సమయంలో జరగవచ్చు, సమయం అనేది ప్రోవైరస్‌ను కలిగి ఉన్న క్రోమోజోమల్ లోకస్ యొక్క కార్యాచరణపై ఆధారపడి ఉంటుంది.[4]
రెట్రోవైరల్ INలు రెండు ప్రతిచర్యలను ఉత్ప్రేరకపరుస్తాయి:[4]
- 3'-ప్రాసెసింగ్, ఇందులో వైరల్ DNA యొక్క ఒకటి లేదా రెండు 3' చివరల నుండి రెండు లేదా మూడు న్యూక్లియోటైడ్‌లు తొలగించబడి, ఒక ఇన్వేరియంట్ CA డైన్యూక్లియోటైడ్‌ను బహిర్గతం చేస్తాయి.
- స్ట్రాండ్ ట్రాన్స్‌ఫర్ ప్రతిచర్య, ఇందులో వైరల్ DNA యొక్క ప్రాసెస్ చేయబడిన 3' చివరలు అతిధేయి క్రోమోజోమల్ DNAకు సహసంయోజక బంధంతో అనుసంధానించబడతాయి.
రెండు ప్రతిచర్యలు ఒకే యాక్టివ్ సైట్‌లో ఉత్ప్రేరకపరుచబడతాయి మరియు సహసంయోజక ప్రోటీన్-DNA ఇంటర్మీడియట్ లేకుండా ట్రాన్స్‌ఎస్టెరిఫికేషన్ను కలిగి ఉంటాయి (Ser/Tyr రీకాంబినేస్-ఉత్ప్రేరక ప్రతిచర్యలకు భిన్నంగా).[4]
HIVలో
ప్రోటీన్ డేటాబేస్ నుండి ఫెంగ్, ఎల్. మరియు క్వారాట్స్ఖేలియా, ఎం. పనుల ఆధారంగా HIV కెటలిటిక్ కోర్ డొమైన్ యొక్క నిర్మాణ వివరణ]
HIV ఇంటిగ్రేస్ అనేది 32kDa వైరల్ ప్రోటీన్, ఇది మూడు డొమైన్‌లను కలిగి ఉంటుంది- N-టెర్మినస్, కెటలిటిక్ కోర్ డొమైన్, మరియు C-టెర్మినస్, ఇవి ప్రతి ఒక్కటి HIV ఇంటిగ్రేస్ సామర్థ్యానికి దోహదపడే విభిన్న లక్షణాలను మరియు విధులను కలిగి ఉంటాయి.[3]
N-టెర్మినస్ 50 అమైనో ఆమ్ల అవశేషాలతో కూడి ఉంటుంది, ఇవి సంరక్షించబడిన హిస్టిడిన్, హిస్టిడిన్, సైటోసిన్, సైటోసిన్ క్రమాన్ని కలిగి ఉంటాయి, ఇది జింక్ అయాన్లను కీలేట్ చేస్తుంది, తద్వారా కెటలిటిక్ కోర్ డొమైన్ యొక్క ఎంజైమ్ చర్యను మెరుగుపరుస్తుంది.[3] మెటల్ కీలేషన్ ఇంటిగ్రేస్ సామర్థ్యంలో కీలకమైనది కాబట్టి, ఇది రెట్రోవైరల్ చికిత్సల అభివృద్ధికి ఒక లక్ష్యం.[3]
కెటలిటిక్ కోర్ డొమైన్, N-టెర్మినస్ వలె, అత్యంత సంరక్షించబడిన అమైనో ఆమ్ల అవశేషాలను కలిగి ఉంటుంది -Asp64, Asp116, Glu152- సంరక్షించబడిన DDE (Asp-Asp-Glu) మోటిఫ్ ఇంటిగ్రేస్ యొక్క ఎండోన్యూక్లియేస్ మరియు పాలీన్యూక్లియోటైడ్ ట్రాన్స్‌ఫరేస్ విధులకు దోహదపడుతుంది. ఈ ప్రాంతాల్లో ఉత్పరివర్తనలు ఇంటిగ్రేస్‌ను నిష్క్రియం చేస్తాయి మరియు జన్యువుల ఏకీకరణను నిరోధిస్తాయి.[3]
C-టెర్మినస్ డొమైన్ అతిధేయి DNAకు నిర్దిష్టత లేకుండా బంధిస్తుంది మరియు ఇంటిగ్రేషన్ కాంప్లెక్స్ను స్థిరీకరిస్తుంది.[3]
ఇంటిగ్రేషన్ యంత్రాంగం
HIV యొక్క డబుల్ స్ట్రాండెడ్ DNA జన్యువు సంశ్లేషణ తర్వాత, ఇంటిగ్రేస్ జన్యువుకు ఇరువైపులా ఉన్న లాంగ్ టాండమ్ రిపీట్స్‌కు బంధిస్తుంది. దాని ఎండోన్యూక్లియోలైటిక్ చర్యను ఉపయోగించి, ఇంటిగ్రేస్ 3'-ప్రాసెసింగ్ అని పిలువబడే ప్రక్రియలో జన్యువు యొక్క రెండు 3' చివరల నుండి డై లేదా ట్రైన్యూక్లియోటైడ్‌ను క్లీవ్ చేస్తుంది.[11] కెటలిటిక్ కోర్ డొమైన్ యొక్క DDE మోటిఫ్‌తో సంకర్షణ చెందే Mn2+ మరియు Mg2+ వంటి కోఫాక్టర్ల ఉపయోగం ద్వారా క్లీవేజ్ యొక్క నిర్దిష్టత మెరుగుపడుతుంది, ఇవి ఇంటిగ్రేస్ పనితీరుకు కోఫాక్టర్లుగా పనిచేస్తాయి.[11]
కొత్తగా ఉత్పత్తి చేయబడిన 3'OH సమూహాలు అతిధేయి DNA యొక్క ఫాస్ఫోడైస్టర్ బంధాలను SN2-రకం న్యూక్లియోఫిలిక్ దాడి ద్వారా విచ్ఛిన్నం చేస్తాయి.[6] 3' చివరలు టార్గెట్ DNAకు సహసంయోజక బంధంతో అనుసంధానించబడతాయి. వైరల్ జన్యువు యొక్క 5' ఓవర్ హ్యాంగ్స్ అప్పుడు అతిధేయి రిపేర్ ఎంజైమ్‌లను ఉపయోగించి క్లీవ్ చేయబడతాయి, ఆ ఎంజైమ్‌లే 5' చివరను అతిధేయి జన్యువులోకి ఏకీకృతం చేసి ప్రోవైరస్‌ను ఏర్పరుస్తాయని నమ్ముతారు.[6][11]
యాంటీరెట్రోవైరల్ థెరపీ
నవంబర్ 2005లో, ఒక పరిశోధనాత్మక HIV ఇంటిగ్రేస్ ఇన్హిబిటర్, MK-0518 యొక్క ఫేజ్ 2 అధ్యయనం నుండి వచ్చిన డేటా, ఈ సమ్మేళనం శక్తివంతమైన యాంటీవైరల్ చర్యను కలిగి ఉందని నిరూపించింది. అక్టోబర్ 12, 2007న, ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ (U.S.) ఇంటిగ్రేస్ ఇన్హిబిటర్ రాల్టెగ్రావిర్ (MK-0518, బ్రాండ్ పేరు Isentress) ను ఆమోదించింది. రెండవ ఇంటిగ్రేస్ ఇన్హిబిటర్, ఎల్విటెగ్రావిర్, ఆగస్టు 2012లో U.S.లో ఆమోదించబడింది.
ఇవి కూడా చూడండి
మూలాలు
- ↑ Beck BJ, Freudenreich O, Worth JL (2010). “Patients with Human Immunodeficiency Virus Infection and Acquired Immunodeficiency Syndrome”. Massachusetts General Hospital Handbook of General Hospital Psychiatry. Elsevier. pp. 353–370. ISBN 9781437719277. doi:10.1016/b978-1-4377-1927-7.00026-1.
- ↑ Masuda T (2011). “Non-Enzymatic Functions of Retroviral Integrase: The Next Target for Novel Anti-HIV Drug Development”. Frontiers in Microbiology. 2: 210. doi:10.3389/fmicb.2011.00210. PMC PMC3192317. PMID 22016749.
- ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Jóźwik IK, Passos DO, Lyumkis D (September 2020). “Structural Biology of HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors”. Trends in Pharmacological Sciences. 41 (9): 611–626. doi:10.1016/j.tips.2020.06.003. PMC PMC7429322. PMID 32624197.
- ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 Delelis O, Carayon K, Saïb A, Deprez E, Mouscadet JF (December 2008). “Integrase and integration: biochemical activities of HIV-1 integrase”. Retrovirology. 5 (1): 114. doi:10.1186/1742-4690-5-114. PMC PMC2615046. PMID 19091057.
- ↑ Lodi PJ, Ernst JA, Kuszewski J, Hickman AB, Engelman A, Craigie R, Clore GM, Gronenborn AM (August 1995). “Solution structure of the DNA binding domain of HIV-1 integrase”. Biochemistry. 34 (31): 9826–9833. doi:10.1021/bi00031a002. PMID 7632683.
- ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Choi E, Mallareddy JR, Lu D, Kolluru S (October 2018). “Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase”. Future Science OA. 4 (9). doi:10.4155/fsoa-2018-0060. PMC PMC6222271. PMID 30416746. article-number: FSO338.
- ↑ Hare S, Di Nunzio F, Labeja A, Wang J, Engelman A, Cherepanov P (July 2009). “Structural basis for functional tetramerization of lentiviral integrase”. Luban, Jeremy (ed.). PLOS Pathogens. 5 (7). doi:10.1371/journal.ppat.1000515. PMC PMC2705190. PMID 19609359. article-number: e1000515.
- ↑ Craigie R, Bushman FD (July 2012). “HIV DNA integration”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2 (7). doi:10.1101/cshperspect.a006890. PMC PMC3385939. PMID 22762018. article-number: a006890.
- ↑ Burdick RC, Pathak VK (January 2021). “Efficient HIV-1 in vitro reverse transcription: optimal capsid stability is required”. Signal Transduction and Targeted Therapy. 6 (1). doi:10.1038/s41392-020-00458-3. PMC PMC7804106. PMID 33436564. article-number: 13.
- ↑ Maldarelli F (February 2016). “The role of HIV integration in viral persistence: no more whistling past the proviral graveyard”. The Journal of Clinical Investigation. 126 (2): 438–447. doi:10.1172/JCI80564. PMC PMC4731194. PMID 26829624.
- ↑ 11.0 11.1 11.2 Mahboubi-Rabbani M, Abbasi M, Hajimahdi Z, Zarghi A (2021). “HIV-1 Reverse Transcriptase/Integrase Dual Inhibitors: A Review of Recent Advances and Structure-activity Relationship Studies”. Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 20 (2): 333–369. doi:10.22037/ijpr.2021.115446.15370. PMC PMC8457747. PMID 34567166.
మరింత సమాచారం
- Maertens GN, Engelman AN, Cherepanov P (January 2022). “Structure and function of retroviral integrase”. Nature Reviews. Microbiology. 20 (1): 20–34. doi:10.1038/s41579-021-00586-9. PMC PMC8671357. PMID 34244677. S2CID 235787691.
బాహ్య లింకులు
- PDB-101 మాలిక్యూల్ ఆఫ్ ది మంత్: 135 HIV ఇంటిగ్రేస్
- Integrases U.S. నేషనల్ లైబ్రరీ ఆఫ్ మెడిసిన్ మెడికల్ సబ్జెక్ట్ హెడింగ్స్ (MeSH) లో
మూలం: ఇంగ్లీష్ వికీపీడియాలోని “Integrase” వ్యాసానికి అనువాదం. మూల వ్యాసం: https://en.wikipedia.org/wiki/Integrase ఈ అనువాదం స్వయంచాలకంగా రూపొందించబడింది.
