लिम्फोटॉक्सिन अल्फा

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लिम्फोटॉक्सिन-अल्फा (LT-α), जिसे पहले ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-बीटा (TNF-β) के रूप में जाना जाता था[1] एक प्रतिरक्षा संकेतन प्रोटीन (साइटोकाइन) है, जो मनुष्यों में LTA जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है। LT-α मुख्य रूप से सक्रिय लिम्फोसाइटों द्वारा निर्मित होता है, जिसमें कुछ टी सेल और बी सेल उपसमूहों द्वारा विशेष रूप से मजबूत अभिव्यक्ति होती है। यह एंटी-प्रोलिफेरेटिव (कोशिका प्रसार-रोधी) गतिविधि प्रदर्शित करता है और ट्यूमर सेल लाइनों के कोशिकीय विनाश का कारण बनता है। एक साइटोटॉक्सिक प्रोटीन के रूप में, LT-α प्रतिरक्षा विनियमन में विभिन्न महत्वपूर्ण भूमिकाएँ निभाता है, जो इस बात पर निर्भर करता है कि इसे किस रूप में स्रावित किया जाता है। TNF सुपरफैमिली के अन्य सदस्यों के विपरीत, घुलनशील रूप में LT-α केवल एक होमोट्राइमर के रूप में पाया जाता है। कोशिका की सतह पर यह केवल झिल्ली-बद्ध प्रोटीन LTβ के साथ एक हेटरोट्राइमर के रूप में पाया जाता है।

LT-α का प्रतिरक्षा प्रणाली के रखरखाव पर महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है, जिसमें द्वितीयक लिम्फोइड अंगों का विकास भी शामिल है।[2] LT-α की अनुपस्थिति जठरांत्र संबंधी विकास के व्यवधान की ओर ले जाती है, पेयर पैच (Peyer's patch) के विकास को रोकती है, और इसके परिणामस्वरूप प्लीहा (spleen) अव्यवस्थित हो जाती है।

एक संकेतन अणु के रूप में, LT-α कोशिका अस्तित्व, प्रसार, विभेदन, और एपोप्टोसिस (कोशिका मृत्यु) के विनियमन में शामिल है।[3] LT-α जन्मजात प्रतिरक्षा विनियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है और इसकी उपस्थिति ट्यूमर के विकास को रोकने और कैंसरग्रस्त सेल लाइनों को नष्ट करने के लिए जानी गई है। इसके विपरीत, LT-α की अनियमित अभिव्यक्ति एक निरंतर सक्रिय संकेतन मार्ग का परिणाम हो सकती है, जिससे अनियंत्रित कोशिकीय वृद्धि और ट्यूमर का निर्माण हो सकता है। अतः संदर्भ के आधार पर, LT-α कैंसर कोशिकाओं की वृद्धि को रोकने या ट्यूमर के विकास को सुविधाजनक बनाने का कार्य कर सकता है। इसके अलावा, LT-α के प्रभाव उस अंग के प्रकार, कैंसर कोशिकाओं के प्रकार, कोशिकीय वातावरण, लिंग और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान प्रभाव के समय पर निर्भर करते हैं।

जीन

LT-α के लिए एन्कोडिंग करने वाले मानव जीन को 1985 में क्लोन किया गया था।[4] LT-α का जीन गुणसूत्र 6 पर स्थित है और प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (major histocompatibility complex) को एन्कोड करने वाले जीन के निकट है।

संरचना

LT-α का अनुवाद 171 अमीनो एसिड अवशेषों वाले 25 kDa ग्लाइकोसिलेटेड पॉलीपेप्टाइड के रूप में होता है।[5] इसके अलावा, मानव LT-α प्रोटीन के प्राथमिक अनुक्रम में माउस LT-α के साथ 72% समान है।

LTα अभिव्यक्ति अत्यधिक प्रेरक है और जब स्रावित होती है, तो यह एक घुलनशील होमोट्राइमेरिक अणु बनाती है। LT-α लिम्फोटॉक्सिन-बीटा के साथ हेटरोट्राइमर भी बना सकता है, जो लिम्फोटॉक्सिन-अल्फा को कोशिका की सतह पर लंगर डालता है। LT-α और LT-β के बीच की परस्पर क्रिया एक झिल्ली-बद्ध कॉम्प्लेक्स (LT-α1-β2) के निर्माण का परिणाम देती है।[6]

कार्य

लिम्फोटॉक्सिन अल्फा, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर सुपरफैमिली का एक सदस्य, लिम्फोसाइटों द्वारा निर्मित एक साइटोकाइन है। यह घुलनशील होमोट्राइमर (LT-α3) के रूप में और LT-β के साथ झिल्ली-बद्ध हेटरोट्राइमर (LT-α1-β2) के रूप में होता है। घुलनशील LT-α3, TNFR1 और TNFR2 से जुड़ता है और संवेदनशील लक्ष्य कोशिकाओं में एपोप्टोसिस या विकास अवरोध को प्रेरित कर सकता है,[7] एंटी-ट्यूमर और एंटीवायरल साइटोटॉक्सिसिटी में योगदान देता है, और NF-κB संकेतन के माध्यम से भड़काऊ साइटोकाइन उत्पादन को बढ़ावा देता है। झिल्ली LT-α1-β2, LT-β रिसेप्टर्स के माध्यम से संकेत देता है और लिम्फोइड ऑर्गेनोजेनेसिस, द्वितीयक लिम्फोइड ऊतकों (लिम्फ नोड्स, पेयर पैच) के रखरखाव, और पुरानी सूजन में तृतीयक लिम्फोइड संरचनाओं के निर्माण के लिए महत्वपूर्ण है। लिम्फोसाइट कोशिका की सतह पर LT-β की अनुपस्थिति LT-α की LT-α1-β2 बनाने की क्षमता को कम कर देगी, जिससे एक साइटोकाइन के रूप में इसकी प्रभावी क्षमता कम हो जाएगी।

LT-α लक्ष्य कोशिकाओं में भड़काऊ, इम्यूनोस्टिम्युलेटरी और एंटीवायरल प्रतिक्रियाओं की एक विस्तृत विविधता को मध्यस्थ करता है। LT-α विकास के दौरान द्वितीयक लिम्फोइड अंगों के निर्माण में भी शामिल है और एपोप्टोसिस में भूमिका निभाता है।[8] LT-α नॉकआउट चूहों में, पेयर पैच और लिम्फ नोड्स विकसित होने में विफल रहते हैं, जो प्रतिरक्षा विकास में साइटोकाइन की आवश्यक भूमिका को दर्शाता है।

एक साइटोटॉक्सिक प्रोटीन के रूप में, LT-α कैंसरग्रस्त सेल लाइनों के विनाश का कारण बनता है, संकेतन मार्गों को सक्रिय करता है, और प्रभावी रूप से परिवर्तित ट्यूमर कोशिकाओं को मारता है।[2] हालांकि, LT-α या LT-β की अधिक अभिव्यक्ति वाले चूहों ने कैंसर के कई मॉडलों में ट्यूमर की वृद्धि और मेटास्टेसिस में वृद्धि दिखाई। अन्य अध्ययनों में, LT-α के जीन नॉकआउट वाले चूहों ने ट्यूमर की वृद्धि में वृद्धि दिखाई, जो कैंसर में LT-α की संभावित सुरक्षात्मक भूमिका का संकेत देता है। हालांकि, इन अध्ययनों में पूर्ण LT-α कमी वाले चूहों का उपयोग किया गया था, जिससे घुलनशील बनाम झिल्ली-जुड़े LT के प्रभावों के बीच अंतर करना संभव नहीं था।

LT-α मध्यस्थ संकेतन मार्ग

TNF परिवार के एक सदस्य के रूप में, LT-α विभिन्न रिसेप्टर्स से जुड़ता है और NF-κB मार्ग को सक्रिय करता है, जिससे जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के माध्यम से प्रतिरक्षा विनियमन को बढ़ावा मिलता है।[3] LT-β रिसेप्टर के माध्यम से सक्रियण के लिए, LT-α को लिम्फोसाइट की प्लाज्मा झिल्ली में LT-α1-β2 कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए LT-β के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाना चाहिए। LT-α1-β2 कॉम्प्लेक्स का निर्माण लक्ष्य कोशिकाओं पर LT-β रिसेप्टर्स से जुड़ने और संकेतन मार्गों के बाद के सक्रियण को सक्षम बनाता है। NF-κB जैसे संकेतन मार्गों का सक्रियण अंततः विभिन्न कोशिकीय नियतियों की ओर ले जाता है, जिसमें कोशिका प्रसार और कोशिका मृत्यु शामिल है। LT-β रिसेप्टर सक्रियण के बाद, IKK-α, β, और γ का उत्पादन होता है, जो NF-kB के अवरोधक, I-κB के क्षरण को बढ़ाता है, और NF-kB1 (p50) और ReIA (p60) का उत्पादन करता है। NF-kB1 और ReIA का उत्पादन साइटोकिन्स और सूजन-प्रेरक अणुओं के जीन प्रतिलेखन की दरों को बढ़ाता है।

कैंसर-रोधी गुण

LT-β रिसेप्टर्स का सक्रियण कैंसर कोशिकाओं की कोशिका मृत्यु को प्रेरित करने और ट्यूमर की वृद्धि को दबाने में सक्षम है।[9] कोशिका मृत्यु की प्रक्रिया IFN-γ की उपस्थिति से मध्यस्थ होती है और इसमें एपोप्टोटिक या नेक्रोटिक मार्ग शामिल हो सकते हैं। यह देखा गया है कि LT-β रिसेप्टर्स आसंजन अणुओं (adhesion molecules) के अपरेगुलेशन की सुविधा प्रदान करते हैं और ट्यूमर की वृद्धि से लड़ने के लिए ट्यूमर कोशिकाओं में लिम्फोसाइटों को भर्ती करते हैं। दूसरे शब्दों में, LT-β रिसेप्टर्स के साथ LT-α की परस्पर क्रिया ट्यूमर कोशिकाओं के सीधे विनाश के माध्यम से एंटी-ट्यूमर प्रभावों को बढ़ा सकती है।

कैंसर-जनक गुण

हालाँकि, हाल के अध्ययनों ने कैंसर के विकास में LT-α मध्यस्थता सिग्नलिंग के योगदान को दिखाया है।[2] जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है, LT-α सिग्नलिंग भड़काऊ प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा दे सकती है, लेकिन लंबे समय तक रहने वाली सूजन गंभीर कोशिकीय क्षति का कारण बन सकती है और कैंसर सहित कुछ बीमारियों के जोखिम को बढ़ा सकती है। इस प्रकार, LT-α सिग्नलिंग मार्गों में नियामक कारकों में उत्परिवर्तन (mutations) कोशिका सिग्नलिंग व्यवधानों को बढ़ावा दे सकते हैं और कैंसरग्रस्त कोशिका लाइनों के निर्माण को प्रोत्साहित कर सकते हैं। इन उत्परिवर्तनों में से एक में LT-β रिसेप्टर्स के साथ LT-α1-β2 कॉम्प्लेक्स का निरंतर बंधन शामिल है, जिसके परिणामस्वरूप NF-κB वैकल्पिक मार्ग का निरंतर सक्रियण होता है। एक संवैधानिक रूप से सक्रिय NF-κB मार्ग की उपस्थिति मल्टीपल मायलोमा और अन्य कैंसर-संबंधी बीमारियों में प्रकट होती है। LT-β रिसेप्टर्स को हटाने से ट्यूमर के विकास को रोकने और एंजियोजेनेसिस को कम करने के लिए दिखाया गया है। इस प्रकार, लिम्फोटॉक्सिन और NF-κB मार्ग के माध्यम से इसकी डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग ट्यूमर के विकास और मेटास्टेसिस पर साइटोकाइन के प्रभाव को दर्शाती है।

एक पूर्णतः मानवीकृत एंटी-LT-α एंटीबॉडी (Pateclizumab या MLTA3698A) को LT-α और LT-β दोनों के साथ प्रतिक्रिया करने के लिए दिखाया गया है।[2] इस एंटीबॉडी से जुड़े नैदानिक परीक्षणों को अभी तक नियोजित नहीं किया गया है, लेकिन इस एंटीबॉडी का निर्माण NF-κB मार्ग के लिए वैकल्पिक अवरोधक विधियाँ प्रदान करता है।

जठरांत्र प्रणाली पर प्रभाव

भ्रूण के विकास के दौरान, LT-α सिग्नलिंग जठरांत्र प्रतिरक्षा प्रणाली के गठन में एक सक्रिय भूमिका निभाती है।[10] विशेष रूप से, LT-α मध्यस्थता सिग्नलिंग आंतों की लिम्फोइड संरचनाओं जैसे पेयर पैच के विकास के लिए जिम्मेदार है। यह आंतों का लिम्फोइड कूप पाचन तंत्र की प्रतिरक्षा प्रणाली में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

पेयर पैच आंत में स्थित अत्यधिक विशिष्ट लिम्फोइड नोड्यूल हैं। वे कूप-संबद्ध उपकला (follicle-associated epithelium) से घिरे होते हैं और विदेशी एंटीजन के ट्रांससाइटोसिस के माध्यम से अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं के साथ बातचीत करने में सक्षम होते हैं।[11] इस कार्य के अलावा, पेयर पैच Ig-A उत्पादक इम्यूनोसाइट्स के उत्पादन की सुविधा प्रदान करते हैं, जिससे अनुकूली प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रभावकारिता बढ़ जाती है।

पेयर पैच के विकास के लिए LT-α1-β2 कॉम्प्लेक्स के साथ LT-β रिसेप्टर के बंधन और सक्रियण की आवश्यकता होती है। ट्रांसजेनिक चूहों से जुड़े प्रयोगों ने दिखाया है कि LT-α की अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप पेयर पैच और अन्य लिम्फ नोड्स की कमी हो गई।[10] पेयर पैच और अन्य लिम्फ नोड्स की कमी को Ig-A के स्तर को कम करने के लिए भी दिखाया गया है। सबसे अधिक उत्पादित इम्युनोग्लोबुलिन होने के नाते, Ig-A सामान्य परिस्थितियों में बैक्टीरियल विकास को नियंत्रित करके और आंत में एंटीजन आसंजन को रोककर म्यूकोसल पैथोजन से बचाता है। Ig-A के कम स्तर आंतों के प्रतिरक्षा विनियमन को काफी कम कर देते हैं और रोगाणुओं के खिलाफ सुरक्षा को विनियमित करते हैं, जिससे Ig-A की अभिव्यक्ति के लिए LT-मध्यस्थता प्रतिक्रिया के महत्व पर जोर दिया जाता है।

नामकरण

1968 में ग्रेंजर और उनके शोध समूह द्वारा खोजा गया, LT-अल्फा को लिम्फोटॉक्सिन के रूप में जाना जाता था।[12] जैसे-जैसे वर्ष बीतते गए, इसका नाम बदलकर ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-बीटा (TNF-β) कर दिया गया। बाद में LT-β और LT-α1-β2 कॉम्प्लेक्स की खोज ने TNF-β को हटाने और LT को दो वर्गों में विभाजित करने के लिए प्रेरित किया: LT-α और LT-β।

अंतःक्रियाएं

लिम्फोटॉक्सिन अल्फा को LTB के साथ अंतःक्रिया करते हुए दिखाया गया है।[13]

संदर्भ

  1. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named CalmonHamaty_2011
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 2.3 (April 2014). "Lymphotoxin and TNF: how it all began-a tribute to the travelers". Cytokine & Growth Factor Reviews. 25 (2) 83–89. doi:10.1016/j.cytogfr.2014.02.001.
  3. ↑ 3.0 3.1 (2012-01-01). "Lymphotoxin, NF-ĸB, and cancer: the dark side of cytokines". Digestive Diseases. 30 (5) 453–468. doi:10.1159/000341690.
  4. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Nedwin_1985
  5. ↑ Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Aggarwal_1986
  6. ↑ (January 1999). "Lymphotoxin alpha/beta and tumor necrosis factor are required for stromal cell expression of homing chemokines in B and T cell areas of the spleen". The Journal of Experimental Medicine. 189 (2) 403–412. doi:10.1084/jem.189.2.403.
  7. ↑ (November 2025). "Lymphotoxin alpha eradicates acute myeloid leukemia and simultaneously promotes healthy hematopoiesis in mice". Science Translational Medicine. 17 (826). doi:10.1126/scitranslmed.adu3313.
  8. ↑ Entrez Gene: LTA lymphotoxin alpha (TNF superfamily, member 1).
  9. ↑ (March 1996). "Signaling through the lymphotoxin beta receptor induces the death of some adenocarcinoma tumor lines". The Journal of Experimental Medicine. 183 (3) 867–878. doi:10.1084/jem.183.3.867.
  10. ↑ 10.0 10.1 Cite error: Invalid <ref> tag; no text was provided for refs named Gubernatorova_2016
  11. ↑ (June 1965). "Number, size, and distribution of Peyer's patches in the human small intestine: Part I The development of Peyer's patches". Gut. 6 (3) 225–229. doi:10.1136/gut.6.3.225.
  12. ↑ (September 1968). Lymphocyte in vitro cytotoxicity: lymphotoxins of several mammalian species. Nature. 219 (5158) 1076–1077. doi:10.1038/2191076a0.
  13. ↑ (August 1997). "The lymphotoxin-alpha (LTalpha) subunit is essential for the assembly, but not for the receptor specificity, of the membrane-anchored LTalpha1beta2 heterotrimeric ligand". The Journal of Biological Chemistry. 272 (31) 19451–19456. doi:10.1074/jbc.272.31.19451.

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “Lymphotoxin alpha” लेख का अनुवाद। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Lymphotoxin_alpha यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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