कैलिचियामाइसिन

From LTRC
कैलिचियामाइसिन γ1
Identifiers
CAS Number 108212-75-5
UNII 99ZHU54I1K
PubChem CID 6438329
ChemSpider 27330302
SMILES CCN[C@H]1CO[C@H](C[C@@H]1OC)O[C@@H]2[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@H]2O[C@H]3C#C/C=C\C#C[C@]\4(CC(=O)C(=C3/C4=C\CSSSC)NC(=O)OC)O)C)NO[C@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@H](O5)C)SC(=O)c6c(c(c(c(c6OC)OC)O[C@H]7[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O7)C)O)OC)O)I)C)O)O
Properties
Formula C55H74IN3O21S4
Hazards
Ghspictograms 08
Ghssignalword Danger
Hphrases 372
Pphrases 501

कैलिचियामाइसिन (calicheamicins) एनेडाइन (enediyne) एंटीट्यूमर एंटीबायोटिक्स का एक वर्ग है जो माइक्रोमोनोस्पोरा इचिनोस्पोरा (Micromonospora echinospora) नामक जीवाणु से प्राप्त होता है,[1] जिसमें कैलिचियामाइसिन γ1 सबसे उल्लेखनीय है।[2] इसे मूल रूप से 1980 के दशक के मध्य में केरविले, टेक्सास में स्थित चाकयुक्त मिट्टी, या "कैलिचे गड्ढों" से अलग किया गया था। यह नमूना लेडरले लैब्स (Lederle Laboratories) के लिए काम करने वाले एक वैज्ञानिक द्वारा एकत्र किया गया था।[3] यह सभी कोशिकाओं के लिए अत्यधिक विषाक्त है और, 2000 में, एक CD33 एंटीजन-लक्षित इम्युनोकॉन्जुगेट N-एसिटाइल डाइमिथाइल हाइड्राजाइड कैलिचियामाइसिन विकसित किया गया था और इसे गैर-ठोस ट्यूमर कैंसर एक्यूट मायलॉयड ल्यूकेमिया (AML) के खिलाफ लक्षित चिकित्सा (targeted therapy) के रूप में विपणन किया गया था।[4] एक दूसरा कैलिचियामाइसिन-लिंक्ड मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, इनोटुज़ुमैब ओज़ोगैमिसिन (जिसे बेस्पोंसा के रूप में विपणन किया जाता है), एक एंटी-CD22-निर्देशित एंटीबॉडी-ड्रग कॉन्जुगेट, को 17 अगस्त, 2017 को अमेरिकी खाद्य एवं औषधि प्रशासन द्वारा रिलैप्स्ड या रिफ्रैक्टरी बी-सेल प्रिकर्सर एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया वाले वयस्कों के उपचार में उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया था।[5] कैलिचियामाइसिन γ1 और संबंधित एनेडाइन एस्पेरामाइसिन ज्ञात सबसे शक्तिशाली एंटीट्यूमर एजेंटों में से दो हैं।[6]

विषाक्तता की क्रियाविधि

कैलिचियामाइसिन डीएनए को लक्षित करते हैं और स्ट्रैंड विखंडन का कारण बनते हैं। कैलिचियामाइसिन डीएनए के साथ माइनर ग्रूव (minor groove) में बंधते हैं, जिसके भीतर वे एक द्वि-मूलक (diradical) प्रजाति उत्पन्न करने के लिए बर्गमैन साइक्लाइज़ेशन (Bergman cyclization) के अनुरूप एक प्रतिक्रिया से गुजरते हैं। यह द्वि-मूलक, 1,4-डाइहाइड्रोबेंजीन, फिर डीएनए के डीऑक्सीराइबोज (शर्करा) बैकबोन से हाइड्रोजन परमाणुओं को हटा देता है, जो अंततः स्ट्रैंड विखंडन की ओर ले जाता है।[7] क्रोथर्स एट अल. (1999) द्वारा यह प्रदर्शित किया गया था कि डीएनए के माइनर ग्रूव के साथ कैलिचियामाइसिन के बंधन की विशिष्टता अणु के एरीलटेट्रासैकेराइड समूह के कारण होती है।[8][9]

जैवसंश्लेषण

Iterative PKS
कैलिचियामाइसिन ग्लाइकोसिलेशन मार्ग का योजनाबद्ध आरेख

इस अणु के जैवसंश्लेषण के लिए मुख्य चयापचय मार्ग अन्य वर्णित एनेडाइन यौगिकों के समान है और यह एक पुनरावृत्त पॉलीकेटाइड सिंथेज़ (PKS) मार्ग के माध्यम से होता है। यह टाइप I PKS एसिटाइल-CoA को लोड करता है और फिर बार-बार कुल सात मैलोनिल-CoA जोड़ता है। बढ़ते पॉलीकेटाइड पर प्रत्येक पुनरावृत्ति के दौरान कीटोरिडक्टेज़ (KR) डोमेन और डिहाइड्रेटेज़ (DH) डोमेन द्वारा कार्य किया जाता है ताकि 15-कार्बन पॉलीइन का उत्पादन किया जा सके, जिसे फिर कैलिचियामाइसिन के अनुमानित एनेडाइन कोर को प्राप्त करने के लिए सहायक एंजाइमों द्वारा संसाधित किया जाता है।[10][11][12] पॉलीकेटाइड कोर का परिपक्व होना अतिरिक्त एंजाइमों की क्रिया द्वारा होने की उम्मीद है ताकि बाद के ग्लाइकोसिलेशन के लिए एक कैलिचियामाइसिनोन-जैसे मध्यवर्ती प्रदान किया जा सके।

कैलिचियामाइसिनोन का ग्लाइकोसिलेशन के लिए 4 ग्लाइकोसिलट्रांसफेरेज़ (CalG1-4) और एक एसाइलट्रांसफेरेज़ (CalO4) की आवश्यकता होती है, जिनमें से प्रत्येक एक विशिष्ट शर्करा न्यूक्लियोटाइड या ऑर्सिलिनिक एसिड सब्सट्रेट को पहचानता है। थोरसन और सहयोगियों द्वारा CalG1-G4 के अभूतपूर्व जैव रासायनिक अध्ययनों से पता चला कि इन ग्लाइकोसिलट्रांसफेरेज़ द्वारा उत्प्रेरित प्रतिक्रियाएं अत्यधिक प्रतिवर्ती हैं।[13] यह ग्लाइकोसिलट्रांसफेरेज़ उत्प्रेरण के संदर्भ में एक प्रतिमान बदलाव था और थोरसन और सहयोगियों ने इसे एक सामान्य घटना के रूप में प्रदर्शित किया जिसका उपयोग शर्करा न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण और 'ग्लाइकोरैंडमाइजेशन' के लिए किया जा सकता है।[14] सभी चार ग्लाइकोसिलट्रांसफेरेज़ की संरचनाओं की भी उसी समूह द्वारा रिपोर्ट की गई थी, जिससे एक संरक्षित कैलिचियामाइसिन बाइंडिंग मोटिफ का पता चला जो सुगंधित अवशेषों के साथ बातचीत के माध्यम से एनेडाइन बैकबोन का समन्वय करता है। CalG1, CalG3, और CalG4 की उत्प्रेरक साइट में हिस्टिडीन और एस्पार्टेट का एक अत्यधिक संरक्षित उत्प्रेरक डायड दिखाया गया था जो कैलिचियामाइसिन मध्यवर्ती के स्वीकर्ता हाइड्रॉक्सिल समूह पर न्यूक्लियोफिलिक हमले को बढ़ावा देता है। विशेष रूप से, यह मोटिफ CalG2 में अनुपस्थित है, जो इस एंजाइम में एक अलग उत्प्रेरक तंत्र का सुझाव देता है।[15]

प्रतिरोध

कैलिचियामाइसिन बैक्टीरिया, कवक, वायरस, और यूकेरियोटिक कोशिकाओं और जीवों के लिए निष्पक्ष विषाक्तता प्रदर्शित करता है, जो यह सवाल उठाता है कि कैलिचियामाइसिन-उत्पादक माइक्रोमोनोस्पोरा खुद को जहर न देने का प्रबंधन कैसे करता है। इस प्रश्न का उत्तर 2003 में दिया गया था जब थोरसन और सहयोगियों ने कैलिचियामाइसिन जैवसंश्लेषक जीन क्लस्टर से जीन calC द्वारा एन्कोड किए गए "आत्म-बलिदान" (self-sacrifice) प्रतिरोध तंत्र का पहला ज्ञात उदाहरण प्रस्तुत किया।[16] इस अध्ययन में, वैज्ञानिकों ने खुलासा किया कि कैलिचियामाइसिन प्रोटीन CalC को साइट-विशिष्ट रूप से काटता है, जिससे कैलिचियामाइसिन और CalC प्रोटीन दोनों नष्ट हो जाते हैं, जिससे डीएनए क्षति को रोका जा सकता है। उसी समूह ने CalC की संरचना को हल किया और, हाल ही में, सेंटर फॉर फार्मास्युटिकल रिसर्च एंड इनोवेशन (CPRI) के वैज्ञानिकों के सहयोग से, कैलिचियामाइसिन जीन क्लस्टर में उन जीनों द्वारा एन्कोड किए गए संरचनात्मक या कार्यात्मक होमोलॉग्स की खोज की, जिन्हें पहले अज्ञात कार्य के रूप में सूचीबद्ध किया गया था।[17][18] इस बाद के अध्ययन में, लेखक सुझाव देते हैं कि CalC होमोलॉग्स जैवसंश्लेषक क्षमता में उन लंबे समय से खोजी जा रही पॉलीकेटाइड साइक्लेस के रूप में कार्य कर सकते हैं जो कैलिचियामाइसिन के रास्ते में शुरुआती मध्यवर्ती को मोड़ने या साइक्लाइज़ करने के लिए आवश्यक हैं।

इतिहास

यह प्रस्तावित किया गया है कि सिकंदर महान (Alexander the Great) को मावरोनेरी (Mavroneri) नदी (पौराणिक स्टिक्स नदी के साथ पहचाना गया) का पानी पीने से जहर दिया गया था, जिसके बारे में माना जाता है कि यह इस यौगिक द्वारा दूषित थी। हालाँकि, विष विज्ञानियों का मानना है कि प्राचीन काल में इस जहर के किसी भी अनुप्रयोग के लिए जैविक रसायन विज्ञान का व्यापक ज्ञान आवश्यक रहा होगा।[19][20]

इन्हें भी देखें

संदर्भ

  1. ↑ (April 1989). "Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics: taxonomy, fermentation and biological properties.". Journal of Antibiotics. 42 (4) 558–63. doi:10.7164/antibiotics.42.558.
  2. ↑ (July 1989). "Calichemicins, a novel family of antitumor antibiotics. 3. Isolation, purification and characterization of calichemicins β1Br, γ1Br, α2I, α3I, β1I, γ1I, and Δ1I". Journal of Antibiotics. 42 (7) 1070–87. doi:10.7164/antibiotics.42.1070.
  3. ↑ Total Synthesis and the Creative Process: An Interview with K.C. Nicolaou, Scripps Research Institute
  4. ↑ G.A. Ellestad. (2011). "Structural and Conformational Features Relevant to the Anti-Tumor Activity of Calichemicin γ1I". Chirality. 23 (8) 660–671. doi:10.1002/chir.20990.
  5. ↑ (January 11, 2018). Newly Approved Drugs in ALL and NHL: How to Use Them in Practice.
  6. ↑ Calicheamicin and Esperamicin are the two most potent antitumor agents known to man संग्रहीत संस्करण, Univ Of Georgia, Chem 4500
  7. ↑ (1992). "Cleavage behavior of calicheamicin gamma 1 and calicheamicin T". Proc Natl Acad Sci USA. 89 (10) 4608–12. doi:10.1073/pnas.89.10.4608.
  8. ↑ (January 2009). "Cloning and characterization of CalS7 from Micromonospora echinospora sp. calichensis as a glucose-1-phosphate nucleotidyltransferase". Biotechnol. Lett.. 31 (1) 147–53. doi:10.1007/s10529-008-9844-9.
  9. ↑ (Aug 25, 2008). "Biochemical and structural insights of the early glycosylation steps in calicheamicin biosynthesis". Chem. Biol.. 15 (8) 842–53. doi:10.1016/j.chembiol.2008.06.011.
  10. ↑ (Jun 22, 2010). "Polyketide synthase chemistry does not direct biosynthetic divergence between 9- and 10-membered enediynes". Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (25) 11331–5. doi:10.1073/pnas.1003442107.
  11. ↑ (2002). "The calicheamicin gene cluster and its iterative type I enediyne". Science. 297 (5584) 1173–6. doi:10.1126/science.1072105.
  12. ↑ (Feb 2005). "Antitumor antibiotics: bleomycin, enediynes, and mitomycin". Chemical Reviews. 105 (2) 739–58. doi:10.1021/cr030117g.
  13. ↑ (Sep 1, 2006). "Exploiting the reversibility of natural product glycosyltransferase-catalyzed reactions.". Science. 313 (5791) 1291–4. doi:10.1126/science.1130028.
  14. ↑ (Aug 21, 2011). "Using simple donors to drive the equilibria of glycosyltransferase-catalyzed reactions.". Nature Chemical Biology. 7 (10) 685–91. doi:10.1038/nchembio.638.
  15. ↑ (2011). "Complete set of glycosyltransferase structures in the calicheamicin biosynthetic pathway reveals the origin of regiospecificity". Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (43) 17649–54. doi:10.1073/pnas.1108484108.
  16. ↑ (Sep 12, 2003). "Resistance to enediyne antitumor antibiotics by CalC self-sacrifice.". Science. 301 (5639) 1537–41. doi:10.1126/science.1086695.
  17. ↑ (Aug 22, 2006). "Structural insight into the self-sacrifice mechanism of enediyne resistance.". ACS Chemical Biology. 1 (7) 451–60. doi:10.1021/cb6002898.
  18. ↑ (Aug 13, 2014). "Structure-Guided Functional Characterization of Enediyne Self-Sacrifice Resistance Proteins, CalU16 and CalU19.". ACS Chemical Biology. 9 (10) 2347–58. doi:10.1021/cb500327m.
  19. ↑ Nick Squires. (August 4, 2010). Alexander the Great poisoned by the River Styx.html. Telegraph.
  20. ↑ Rossella Lorenzi. (16 Jul 2010). Alexander the Great killed by toxic bacteria?. Discovery News.

स्रोत: अंग्रेज़ी विकिपीडिया के "Calicheamicin" लेख पर आधारित। मूल लेख: https://en.wikipedia.org/wiki/Calicheamicin यह लेख स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।

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