BIA 10-2474

From LTRC
Revision as of 08:44, 15 October 2026 by Digantasen (talk | contribs) (ইংরেজি উইকিপিডিয়ার “BIA 10-2474” নিবন্ধের বাংলা অনুবাদ)
(diff) ← Older revision | Latest revision (diff) | Newer revision → (diff)
Drug
width
pregnancy_au
pregnancy_us
routes_of_administration মুখের মাধ্যমে
class Fatty acid amide hydrolase (FAAH) এনজাইম ইনহিবিটর
atc_prefix কোনটিই নয়
atc_suffix
legal_us পরীক্ষাধীন নতুন ওষুধ (Investigational New Drug)
legal_status
excretion
cas_number 1233855-46-3
unii_ref FDA
unii 5AP1ZW859M
pubchem 46831476
chemspiderid 41628677
iuphar_ligand 9001
synonyms BIA-102474; BIA102474
iupac_name 3-(1-(cyclohexyl(methyl)carbamoyl)-1H-imidazol-4-yl)pyridine 1-oxide
c 16
h 20
n 4
o 2
smiles CN(C(=O)n1cnc(-c2ccc[n+]([O-])c2)c1)C1CCCCC1
stdinchi 1S/C16H20N4O2/c1-18(14-7-3-2-4-8-14)16(21)19-11-15(17-12-19)13-6-5-9-20(22)10-13/h5-6,9-12,14H,2-4,7-8H2,1H3
stdinchikey DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N

BIA 10-2474 হলো পর্তুগিজ ওষুধ প্রস্তুতকারী প্রতিষ্ঠান বিয়াল-পর্তেলা অ্যান্ড কোং এসএ (Bial-Portela & Ca. SA) কর্তৃক উদ্ভাবিত একটি পরীক্ষামূলক ফ্যাটি-অ্যাসিড অ্যামাইড হাইড্রোলেজ (FAAH) এনজাইম ইনহিবিটর। এটি মানবদেহের এন্ডোক্যানাবিনয়েড সিস্টেমের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে।[1] ওষুধটি উদ্বেগজনিত ব্যাধি থেকে শুরু করে পারকিনসন্স রোগ, এমনকি মাল্টিপল স্ক্লেরোসিস, ক্যান্সার, উচ্চ রক্তচাপ বা স্থূলতার চিকিৎসার জন্য তৈরি করা হচ্ছিল।[2] ২০১৬ সালের জানুয়ারিতে ফ্রান্সের রেনে শহরে এই ওষুধটির একটি ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল চলছিল, যেখানে পাঁচজন অংশগ্রহণকারী গুরুতর প্রতিকূল ঘটনার শিকার হন এবং একজন পুরুষ মারা যান।[1][3][4][5] এই অণুর তীব্র নিউরোটক্সিসিটি বা স্নায়ুবিষক্রিয়ার অন্তর্নিহিত কারণ এখনো অজানা।[6][7]

গঠন ও কার্যপদ্ধতি

BIA-10-2474-এর রাসায়নিক নাম হলো ৩-(১-(সাইক্লোহেক্সিল(মিথাইল)কার্বাময়িল)-১এইচ-ইমিডাজল-৪-ইল)পাইরিডিন ১-অক্সাইড।[8] BIA-10-2474 হলো ফ্যাটি অ্যাসিড অ্যামাইড হাইড্রোলেজ (FAAH)-এর একটি দীর্ঘস্থায়ী এনজাইম ইনহিবিটর, যা কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্র এবং প্রান্তীয় টিস্যুগুলোতে (অর্থাৎ মস্তিষ্ক ও মেরুদণ্ড ছাড়া শরীরের অন্যান্য অংশ) নিউরোট্রান্সমিটার অ্যানান্ডামাইডের মাত্রা বাড়িয়ে দেয়।[1][8]

স্বাভাবিক টিস্যুতে, এনজাইম FAAH অ্যানান্ডামাইড এবং অন্যান্য এন্ডোক্যানাবিনয়েড নিউরোট্রান্সমিটারগুলোকে ভেঙে ফেলে, যা ব্যথা উপশম করে এবং খাদ্যাভ্যাস ও ঘুমের ধরনে প্রভাব ফেলতে পারে। FAAH ইনহিবিটরগুলোকে স্নায়ুতন্ত্রের বিভিন্ন ব্যাধি, যেমন উদ্বেগজনিত ব্যাধি, মদ্যপাসক্তি, ব্যথা এবং বমিভাবের চিকিৎসার জন্য প্রস্তাব করা হয়েছে।[9][10]

পর্তুগিজ ওষুধ প্রস্তুতকারী প্রতিষ্ঠান বিয়াল FAAH এনজাইম ইনহিবিটরের ওপর বেশ কয়েকটি পেটেন্ট ধারণ করে।[11][12] BIA 10-2474-এর গঠন এবং সংশ্লেষণ বিয়ালের একটি পেটেন্টে 'যৌগ ৩৬২' (compound 362) হিসেবে প্রকাশ করা হয়েছে, যা ২০০৮ সালের ডিসেম্বর থেকে কার্যকর বিয়ালের একটি পেটেন্ট পরিবারের অংশ।[13]

পেটেন্টটিতে BIA 10-2474 সম্পর্কে সীমিত তথ্য প্রকাশ করা হয়েছে, মূলত FAAH সক্রিয়তার ওপর প্রভাব মূল্যায়নের জন্য কয়েকশ সম্ভাব্য যৌগের স্ক্রিনিং অ্যাসে ফলাফল দেওয়া হয়েছে। যৌগ ৩৬২ (অর্থাৎ BIA 10-2474)-এর ক্ষেত্রে, ইঁদুরের মস্তিষ্কে করা একটি in vitro অ্যাসেতে খুব সামান্য FAAH ইনহিবিশন দেখা গেছে; তবে ৩ মিগ্রা/কেজি ওরাল ডোজে ইঁদুরকে যৌগ ৩৬২ দেওয়ার ৮ ঘণ্টা পর মস্তিষ্ক ও যকৃতের টিস্যুতে FAAH সক্রিয়তা স্বাভাবিকের চেয়ে ২%-এরও কম ছিল। ক্যানাবিনয়েড দ্বারা প্রভাবিত অন্যান্য এনজাইমের (monoacylglycerol lipase এবং যকৃতের carboxylesterase) ইনহিবিশন জৈবিক সিলেক্টিভিটির স্ক্রিন হিসেবে অল্প কিছু যৌগের ওপর করা হয়েছিল, কিন্তু যৌগ ৩৬২-কে তাতে অন্তর্ভুক্ত করা হয়নি।[13] এই ফলাফলগুলো সম্ভবত শুধুমাত্র হাই-থ্রুপুট স্ক্রিনিং ডেটা এবং এতে কোনো চূড়ান্ত তথ্য (যেমন অণুটির ইনহিবিশন বা বাইন্ডিং ক্ষমতার বৈশিষ্ট্যসূচক ইনহিবিটরি কনসেন্ট্রেশন (IC50) বা ইনহিবিশন কনস্ট্যান্ট (Ki) মান) অন্তর্ভুক্ত নেই।[14]

অ্যাজেন্স ন্যাশনালে দে সেক্যুরিটে দু মেডিকামেন্ট এ দে প্রোডুইটস দে সান্তে (ANSM) জানিয়েছে যে, যৌগটির ইঁদুরের ক্ষেত্রে IC50 মান ১.১-১.৭ মাইক্রোমোলার, যা ফাইজার (Pfizer)-এর তৈরি অন্য একটি FAAH ইনহিবিটরের তুলনায় ২০০ গুণ বেশি ঘনত্বের প্রয়োজন (অর্থাৎ অনেক দুর্বল)। তাই, ANSM অণুটিকে "এন্ডোক্যানাবিনয়েড FAAH-এর জন্য তুলনামূলকভাবে কম সুনির্দিষ্ট একটি যৌগ" হিসেবে বর্ণনা করেছে।[15] একই প্রতিবেদনে, ANSM আরও উল্লেখ করেছে যে, ইনহিবিটরটি অপরিবর্তনীয় (irreversible), প্রস্তুতকারক বিয়ালের দাবি অনুযায়ী পরিবর্তনযোগ্য (reversible) নয়।

রাসায়নিক গঠন প্রকাশের পর রসায়নবিদদের মধ্যে এটি যথেষ্ট আগ্রহের সৃষ্টি করে, যেখানে কেউ কেউ অনলাইনে BIA 10-2474 এবং in vivo লক্ষ্যবস্তুগুলোর মধ্যে সম্ভাব্য বাইন্ডিং মিথস্ক্রিয়া নিয়ে তাদের মূল্যায়ন শেয়ার করেন।[14][16] স্ট্যান্ডার্ড সফটওয়্যার মডেলিং প্যাকেজ ব্যবহার করে করা অন্তত একটি বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে, যদিও FAAH অণুটির প্রাথমিক লক্ষ্যবস্তু হিসেবে উঠে এসেছে, তবে আরও বেশ কিছু প্রোটিনও উচ্চ রেটিং পেয়েছে। এই অন্যান্য লক্ষ্যবস্তুগুলোর মধ্যে রয়েছে হিস্টোন ডিঅ্যাসিটাইলেজ, ম্যাক্রোফেজ-স্টিমুলেটিং প্রোটিন রিসেপ্টর এবং হরমোন-সেনসিটিভ লাইপেজ।[17]

যদিও BIA 10-2474-এর বিষক্রিয়ার সঠিক কার্যপদ্ধতি এখনো অজানা, ANSM কমিটির চূড়ান্ত প্রতিবেদনে উপসংহারে বলা হয়েছে যে এটি সম্ভবত দুটি সম্ভাব্য পদ্ধতির একটি: "অন্যান্য সেরিন হাইড্রোলেজগুলোর ইনহিবিশন, অথবা ইমিডাজল-পাইরিডিন লিভিং গ্রুপ থেকে ক্ষতিকর প্রভাব।" প্রতিবেদনে আরও তাত্ত্বিকভাবে বলা হয়েছে যে, এই লিভিং গ্রুপটি "একটি আইসোসায়ানেট তৈরি করতে পারে যার সাথে মস্তিষ্কের অনেক প্রোটিন যুক্ত হওয়ার সম্ভাবনা থাকে।"[6] ২০১৭ সালের একটি গবেষণাপত্রে পরামর্শ দেওয়া হয়েছে যে, BIA 10-2474-এর অফ-টার্গেট সক্রিয়তা নিউরনের লিপিড বিপাককে প্রভাবিত করতে পারে।[7]

প্রাক-ক্লিনিক্যাল গবেষণা

কোম্পানির একটি বিবৃতি অনুযায়ী, ২০০৫ সালে বিয়াল কর্তৃক FAAH ইনহিবিটর তৈরির একটি প্রকল্প শুরু হয় এবং ২০০৯ সালে এই যৌগটির প্রাক-ক্লিনিক্যাল in vitro ও in vivo ফার্মাকোলজিক্যাল এবং টক্সিকোলজিক্যাল মূল্যায়নের মাধ্যমে গবেষণা শুরু হয়।[1] ফরাসি ওষুধ নিয়ন্ত্রক সংস্থা (ANSM) ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল প্রোটোকলের একটি সংস্করণ প্রকাশ করে,[8][18] যা Le Figaro পত্রিকা কর্তৃক ফাঁস হওয়ার পর প্রকাশিত হয়।[19][20] প্রোটোকলটি ফার্মাকোডাইনামিক, ফার্মাকোকাইনেটিক এবং টক্সিকোলজিক্যাল গবেষণার একটি প্যাকেজের সারসংক্ষেপ উপস্থাপন করে, যা একটি প্রথম মানব ট্রায়াল সমর্থনের জন্য প্রত্যাশিত। প্রস্তুতকারক বিয়াল ফরাসি বাণিজ্য গোপনীয়তা আইনের দোহাই দিয়ে নিয়ন্ত্রক সংস্থার ইনভেস্টিগেটরস ব্রোশিওর এবং পণ্যের ডসিয়ার (Investigational Medicinal Product Dossier; IMPD) প্রকাশের অনুরোধ প্রত্যাখ্যান করে।[18]

ট্রায়ালের পর ফরাসি ওষুধ নিয়ন্ত্রক সংস্থা কর্তৃক গঠিত একটি বিশেষজ্ঞ কমিটি বিয়ালের কাছে প্রাক-ক্লিনিক্যাল বিভিন্ন সমস্যার ব্যাখ্যা চেয়েছিল।[15]

ফার্মাকোডাইনামিকস এবং ফার্মাকোকাইনেটিকস

প্রাণীদেহে ফার্মাকোডাইনামিকস-এর ক্ষেত্রে, ট্রায়াল প্রোটোকলে জানানো হয়েছে যে BIA 10-2474-এর জৈবিক সক্রিয়তা ব্যথার চিকিৎসায় কার্যকারিতার পূর্বাভাস দেয় এমন মডেলে পরীক্ষা করা হয়েছিল। "BIA 10-2474 ইঁদুরের ফরমালিন-প (Formalin-Paw) এবং টেইল-ফ্লিক (Tail-Flick) পরীক্ষায় সময় ও ডোজের ওপর নির্ভর করে অ্যানালজেসিক/অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি সক্রিয়তা প্রদর্শন করেছে। BIA 10-2474 ইঁদুরের ফরমালিন-প এবং টেইল-ফ্লিক পরীক্ষায় বাহ্যিক অ্যানান্ডামাইডের অ্যান্টি-নোসিসেপটিভ প্রভাবকেও উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি করেছে।" অন্য কথায়, BIA 10-2474 দুটি ভিন্ন পরীক্ষায় ইঁদুরের ক্ষেত্রে ব্যথা উপশমকারী হিসেবে কাজ করেছে (অ্যানালজেসিক/অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি প্রভাব); এবং যে ইঁদুরগুলোকে নিউরোট্রান্সমিটার অ্যানান্ডামাইড দেওয়া হয়েছিল, তাদের ক্ষেত্রেও BIA 10-2474 ব্যথা কমানোর প্রভাব (অ্যান্টি-নোসিসেপটিভ প্রভাব) উন্নত করেছে।[8] ANSM-এর বিশেষজ্ঞ কমিটি এই মতামত পোষণ করে যে, মানব ট্রায়াল শুরু করার জন্য এটি অপর্যাপ্ত ভিত্তি ছিল এবং অ্যানালজেসিক হিসেবে BIA 10-2474-এর আরও প্রমাণ প্রয়োজন ছিল।[15] কমিটির চূড়ান্ত প্রতিবেদনে উল্লেখ করা হয়েছে যে, প্রকৃতপক্ষে মূল ফরমালিন প স্টাডি রিপোর্টে গ্যাবাফেন্টিন কম্পারেটরের জন্য অতিরিক্ত ডেটা ছিল যা ইনভেস্টিগেটরস ব্রোশিওরে বাদ দেওয়া হয়েছিল।[6] চূড়ান্ত ANSM প্রতিবেদনে বলা হয়েছে যে, "এই পরীক্ষাগুলোতে ব্যবহৃত ডোজগুলো (০.৩ থেকে ১০ মিগ্রা/কেজি) ব্যাপকভাবে ভিন্ন, যার ফলে কোনো ডোজ-প্রভাব রেখা তৈরি করা বা একটি কার্যকর ডোজ ৫০ (effective dose 50) অনুমান করা সম্ভব হয়নি (যা একটি আশ্চর্যজনক ত্রুটি)।"[6]

প্রাণীদেহে ফার্মাকোকাইনেটিকস-এর ক্ষেত্রে, ইঁদুর এবং কুকুরকে BIA 10-2474-এর একটি রেডিও-লেবেলযুক্ত ডোজ দেওয়ার পর, ওষুধটি পরবর্তী এক দিন পর্যন্ত রক্তে শনাক্তযোগ্য ছিল। ওরাল বায়োঅ্যাভেইল্যাবিলিটি রিপোর্ট করা হয়নি। ইঁদুরের ক্ষেত্রে BIA 10-2474-এর টার্মিনাল হাফ-লাইফ (রক্তে স্থায়িত্ব) ছিল ৪৫ ঘণ্টা (ওরাল) বা ৪ ঘণ্টা (আই.ভি.) এবং কুকুরের ক্ষেত্রে তা ছিল ১০৪ ঘণ্টা (ওরাল) বা ৫২ ঘণ্টা (আই.ভি.)। লেখকরা মানুষের ক্ষেত্রে সম্ভাব্য হাফ-লাইফ সম্পর্কে কোনো পূর্বাভাস দেননি। মোট ডোজের প্রায় দুই-তৃতীয়াংশ অপসারিত হয়েছিল প্রস্রাবের মাধ্যমে, প্রায় এক-পঞ্চমাংশ মলে এবং বাকি অংশ গবেষণায় ব্যবহৃত সব প্রজাতিতে (ইঁদুর, মাউস, কুকুর, বানর) ব্যাপকভাবে বিপাকিত হয়েছিল। ৭২ ঘণ্টার মধ্যে BIA 10-2474-এর বিপাক মূলত সম্পন্ন হয়েছিল। প্রধান মেটাবোলাইটগুলো বর্ণনা করা হয়নি। গবেষণায় হাফ-লাইফ গণনার জন্য মোট শনাক্তযোগ্য তেজস্ক্রিয়তা ব্যবহার করা হয়েছিল এবং মেটাবোলাইটের কারণে এর কত অংশ ছিল তা মূল্যায়ন করা হয়নি।[8]

ফরাসি স্বাস্থ্য মন্ত্রণালয়ের জন্য ফরাসি সোশ্যাল অ্যাফেয়ার্স ইন্সপেক্টর জেনারেল (IGAS)-এর প্রাথমিক প্রতিবেদনে ইঁদুরের ওরাল বনাম আই.ভি. হাফ-লাইফের পার্থক্যের কথা উল্লেখ করা হয়েছে এবং বলা হয়েছে যে, বারবার ডোজ দেওয়ার ফলে মানুষের মধ্যে যে প্রতিকূল ঘটনা দেখা গেছে, তা "সঞ্চয়ের একটি প্রক্রিয়া" (mechanism of accumulation) নির্দেশ করতে পারে।[21] আলাদাভাবে, ট্রায়াল থেকেই প্রাপ্ত ফার্মাকোকাইনেটিক ডেটা, যা ANSM বিশেষজ্ঞ কমিটি পর্যালোচনা করেছে, মানুষের ক্ষেত্রে ওরাল ডোজে BIA 10-2474-এর সঞ্চয়কে সমর্থন করে। অণুটি ৪০ থেকে ১০০ মিগ্রা ডোজের মধ্যে নন-লিনিয়ার ফার্মাকোকাইনেটিকস প্রদর্শন করেছে, যা নির্দেশ করে যে অপসারণের পথগুলো স্যাচুরেটেড হয়ে গিয়েছিল, যার ফলে সঞ্চয় ঘটেছিল।[15]

ANSM কমিটির চূড়ান্ত প্রতিবেদনে উল্লেখ করা হয়েছে যে, ওষুধটির মানুষের ক্ষেত্রে খুব খাড়া ডোজ-প্রভাব রেখা ছিল, যা "একটি সংকীর্ণ ঘনত্বের সীমার মধ্যে প্রভাবহীনতা থেকে প্রায় সম্পূর্ণ ইনহিবিশনে চলে গিয়েছিল।"[6] প্রতিবেদনে আরও দেখা গেছে যে, রেনে ট্রায়ালের ক্লিনিক্যাল ডেটার ওপর ভিত্তি করে, BIA 10-2474 দ্বারা সম্পূর্ণ ইনহিবিশন খুব দীর্ঘস্থায়ী ছিল এবং ট্রায়ালের অংশগ্রহণকারীদের রক্তে এটি শনাক্তযোগ্য না হওয়ার পরও তা বজায় ছিল।

নিরাপত্তা ফার্মাকোলজি এবং টক্সিকোলজি

প্রোটোকলটি দুটি প্রজাতিতে (ইঁদুর, কুকুর) নিরাপত্তা ফার্মাকোলজি গবেষণা এবং চারটি প্রজাতিতে বারবার ডোজ টক্সিকোলজি গবেষণার (মাউস, কুকুর এবং বানরে ১৩-সপ্তাহের সাব-ক্রনিক গবেষণা; ইঁদুরে ২৬-সপ্তাহের ক্রনিক গবেষণা) সারসংক্ষেপ উপস্থাপন করে। উল্লেখযোগ্যভাবে, কোনো গবেষণাতেই খুব কম প্রতিকূল ঘটনা দেখা গেছে, যেখানে ওরাল নো অবজার্ভড অ্যাডভার্স ইফেক্ট লেভেল (NOAEL) ইঁদুরের ক্ষেত্রে ১০ মিগ্রা/কেজি/দিন থেকে বানরের ক্ষেত্রে ৭৫ মিগ্রা/কেজি/দিন পর্যন্ত পরিবর্তিত হয়েছে। লেখকরা পরামর্শ দিয়েছেন যে এগুলোই ছিল গবেষণায় পরীক্ষিত সর্বোচ্চ ডোজ, যদিও তা স্পষ্ট নয়। লেখকরা কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রের নিরাপত্তা ফার্মাকোলজি গবেষণায় ব্যবহৃত প্রাণী মডেলগুলোতেও কোনো উল্লেখযোগ্য প্রভাবের কথা জানাননি, যেখানে ৩০০ মিগ্রা/কেজি/দিন পর্যন্ত ডোজ পরীক্ষা করা হয়েছিল। প্রোটোকলটি ২৬-সপ্তাহের ইঁদুরের NOAEL-এর মানব সমতুল্য ডোজ হিসেবে ১০০ মিগ্রা মানব NOAEL-কে মনোনীত করেছে, যদিও এটি কীভাবে গণনা করা হয়েছে তার কোনো বর্ণনা নেই। তবে উপস্থাপিত সারসংক্ষেপে গবেষণার জন্য নির্বাচিত প্রাণী প্রজাতির প্রাসঙ্গিকতার কোনো মূল্যায়ন নেই (অর্থাৎ, মানুষের সাথে শারীরবৃত্তীয় ও জিনগত সাদৃশ্য এবং গবেষণাধীন ওষুধের কার্যপদ্ধতির দিক থেকে)।[8] শিম্পাঞ্জির ওপর অণুটির গবেষণা হওয়ার প্রাথমিক প্রতিবেদনগুলো ভুল বলে প্রমাণিত হয়েছে।[4][22][23]

২০১৬ সালের মার্চ মাসে ANSM কর্তৃক আয়োজিত একটি শুনানিতে, বিয়াল স্পষ্ট করেছে যে আপাতদৃষ্টিতে ব্যাপক প্রাণী টক্সিকোলজি গবেষণা (এবং প্রজাতির সংখ্যা) ক্লিনিক্যাল উন্নয়নের শুরুতে বিলম্বের কারণে হয়েছিল, তাই কিছু গবেষণা আগেই সম্পন্ন হয়েছিল যা ফেজ I গবেষণার জন্য প্রয়োজনীয় ছিল না। ANSM কমিটি এমন কোনো প্রমাণ পায়নি যে কোম্পানিটি অণুটির সহনশীলতা নিয়ে সন্দেহের কারণে গবেষণাগুলো করেছিল।[6]

প্রোটোকলটিতে রিসেপ্টর অকুপেন্সি গণনা; in vivo লিগ্যান্ড বাইন্ডিং স্যাচুরেশন স্তরের পূর্বাভাস; টার্গেট অ্যাফিনিটি পরিমাপ বা অ-টার্গেট বাইন্ডিং মিথস্ক্রিয়ার মূল্যায়ন অনুপস্থিত ছিল, যা ফেজ I গবেষণার জন্য ইউরোপীয় নির্দেশিকা দ্বারা প্রস্তাবিত (BIA 10-2474-কে নির্দেশিকায় বর্ণিত 'বিশেষ বিবেচনার' প্রয়োজন আছে কিনা তার ওপর নির্ভর করে)।[8][24] এই বিষয়গুলোতে, ফরাসি নিয়ন্ত্রক সংস্থার বিশেষজ্ঞ কমিটি কোম্পানির IC50 ডেটার ওপর ভিত্তি করে উল্লেখ করেছে যে, মানুষের ক্ষেত্রে ১.২৫ মিগ্রা ডোজে সম্পূর্ণ FAAH ইনহিবিশন অর্জিত হওয়া উচিত ছিল। প্রকৃতপক্ষে, ট্রায়ালটিতে প্রয়োজনীয় ডোজের চেয়ে ৮০ গুণ বেশি (১০০ মিগ্রা BIA 10-2474) পরীক্ষা করা হয়েছিল।[15] ANSM কমিটি প্রস্তুতকারক বিয়ালের কাছে অ-টার্গেট এনজাইম অ্যাফিনিটির ডেটাও চেয়েছিল।

যদিও প্রোটোকল সারসংক্ষেপে গবেষণার সময় কোনো প্রাণীর মৃত্যুর কথা জানানো হয়নি, ANSM বিশেষজ্ঞ কমিটি জানিয়েছে যে প্রকৃতপক্ষে ডোজ বৃদ্ধির গবেষণার সময় বেশ কয়েকটি বানর মারা গিয়েছিল বা তাদের ইউথেনেশিয়া (euthanasia) করতে হয়েছিল এবং বিয়ালের কাছ থেকে ব্যাখ্যা চাওয়া হয়েছিল। এছাড়া, ১৩-সপ্তাহের কুকুর গবেষণায় ফুসফুসে ক্ষত হওয়ার কারণে দুটি প্রাণীকে ইউথেনেশিয়া করতে হয়েছিল - উভয়ই সর্বোচ্চ ডোজ গ্রুপের ছিল।[15][25] এই প্রাণী মৃত্যুর কোনোটিই ট্রায়াল প্রোটোকলে বর্ণনা করা হয়নি।[8]

বিয়াল বায়োট্রায়াল (Biotrial) বা ANSM-এর কাছে ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল অনুমোদনের আবেদনে এই প্রতিকূল প্রাণী গবেষণার ফলাফল প্রকাশ করেছিল কিনা তা স্পষ্ট নয়।[26]

ট্রায়াল প্রোটোকলে উপস্থাপিত ফলাফলগুলো রেনে শহরে পরবর্তীতে পরিলক্ষিত ঘটনার ধরন এবং তীব্রতার কোনো ব্যাখ্যা প্রদান করে না। ২০১৬ সালের ফেব্রুয়ারিতে ফরাসি স্বাস্থ্যমন্ত্রীর কাছে প্রকাশিত IGAS তদন্তের প্রাথমিক প্রতিবেদনে দেখা গেছে যে, ফ্রান্সে ট্রায়াল স্পনসরের জন্য সমস্ত প্রাক-ক্লিনিক্যাল ডেটা ANSM-এর কাছে প্রকাশ করার কোনো আইনি বাধ্যবাধকতা ছিল না। মন্ত্রী এটিকে উন্নতির সুযোগ হিসেবে বর্ণনা করেছেন।[27] তবুও, IGAS প্রতিবেদনে মন্তব্য করা হয়েছে যে, তদন্তে এখন পর্যন্ত প্রাক-ক্লিনিক্যাল ডেটার ওপর ভিত্তি করে ANSM-এর ট্রায়াল অনুমোদনে কোনো ত্রুটি পাওয়া যায়নি।[21]

ANSM কমিটির চূড়ান্ত প্রতিবেদনে প্রাক-ক্লিনিক্যাল গবেষণার বিষয়ে উপসংহারে বলা হয়েছে যে, "TSSC যে ডেটাগুলো অধ্যয়ন করেছে তার কোনো দিকই মানুষের ক্ষেত্রে প্রয়োগের বিপরীতে কোনো সংকেত গঠন করেনি।" প্রতিবেদনে অবশ্য বিয়ালের ইনভেস্টিগেটরস ব্রোশিওরের সমালোচনা করা হয়েছে: "ব্রোশিওরটিতে অনেক ভুল, অস্পষ্টতা, চিত্রের উলটপালট বা উৎস নথির ভুল অনুবাদ রয়েছে, যা বেশ কিছু ক্ষেত্রে বোঝা কঠিন করে তুলেছে। এই নথির নিয়ন্ত্রক গুরুত্ব বিবেচনা করলে এটি অত্যন্ত আশ্চর্যজনক।"[6]

ফেজ I ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল

সারসংক্ষেপ

২০১৫ সালে একটি কন্ট্রাক্ট রিসার্চ অর্গানাইজেশন বায়োট্রায়াল, সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকদের ওপর BIA 10-2474-এর একটি প্রথম মানব ট্রায়াল শুরু করে, যার মাধ্যমিক লক্ষ্য ছিল নিউরোপ্যাথিক ব্যথা তদন্ত করা।[6] গবেষণাটি ২৬ জুন ২০১৫ তারিখে ফরাসি নিয়ন্ত্রক কর্তৃপক্ষ ANSM এবং ৩ জুলাই ২০১৫ তারিখে ব্রেস্ট আঞ্চলিক নীতি কমিটি কর্তৃক অনুমোদিত হয়।[3] ট্রায়াল প্রোটোকলটি Le Figaro কর্তৃক ফাঁস হয়[20] এবং পরবর্তীতে ANSM কর্তৃক একটি ভিন্ন সংস্করণ প্রকাশিত হয়।[8][18] প্রস্তুতকারক বিয়াল ফরাসি বাণিজ্য গোপনীয়তা আইনের দোহাই দিয়ে নিয়ন্ত্রক সংস্থার ইনভেস্টিগেটরস ব্রোশিওর এবং পণ্যের ডসিয়ার প্রকাশের অনুরোধ প্রত্যাখ্যান করে।[18]

ট্রায়ালের বিবরণ

গবেষণাটির শিরোনাম ছিল "সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকদের মধ্যে BIA 10-2474-এর নিরাপত্তা, সহনশীলতা, ফার্মাকোকাইনেটিক এবং ফার্মাকোডাইনামিক প্রোফাইল তদন্ত করার জন্য খাদ্য মিথস্ক্রিয়া সহ সম্মিলিত একক এবং একাধিক ক্রমবর্ধমান ডোজ গবেষণা, একটি ডাবল-ব্লাইন্ড, র‍্যান্ডমাইজড, প্লেসবো-নিয়ন্ত্রিত গবেষণা"। ট্রায়ালটি ৯ জুলাই ২০১৫ তারিখে রেনে শহরের একটি কেন্দ্রে শুরু হয় এবং ১৮ থেকে ৫৫ বছর বয়সী ১২৮ জন সুস্থ পুরুষ ও নারী স্বেচ্ছাসেবককে নিয়োগ শুরু করে। গবেষণার অংশগ্রহণকারীদের ১,৯০০ ইউরো দেওয়ার কথা ছিল এবং বিনিময়ে তাদের বায়োট্রায়ালের সুবিধাকেন্দ্রে দুই সপ্তাহ থাকার জন্য বলা হয়েছিল, যে সময়ে তারা দশ দিন ওষুধ সেবন করবেন এবং পরীক্ষা দেবেন।[2][28] গবেষণার ওষুধটি তিনটি ভিন্ন শক্তিতে (০.২৫, ২.৫ এবং ১০ মিগ্রা) ক্যাপসুল হিসেবে উপস্থাপন করা হয়েছিল। প্রোটোকলটি গবেষণার চারটি স্বতন্ত্র অংশ বর্ণনা করে:

  • একটি একক ডোজ ক্রমবর্ধমান অংশ
  • খাদ্য বনাম উপবাসের অবস্থা মূল্যায়নের জন্য একটি ক্রস-ওভার অংশ (একক বা একাধিক ডোজ হতে পারে)
  • একটি একাধিক ডোজ ক্রমবর্ধমান অংশ
  • বিভিন্ন চ্যালেঞ্জ এজেন্টের সাথে প্লেসবোর বিপরীতে BIA 10-2474-এর প্রভাব মূল্যায়নের জন্য একটি ফার্মাকোডাইনামিক অংশ[8]

প্রোটোকলটি নির্দিষ্ট করে যে প্রথম তিনটি অংশ ডাবল-ব্লাইন্ড হবে কিন্তু ফার্মাকোডাইনামিক অংশটি ওপেন লেবেল হবে। প্রোটোকল অনুযায়ী, ডোজের মাত্রা এবং গ্রুপের সংখ্যা বাড়ানো যেতে পারে, অথবা এখনো নির্ধারিত হয়নি, এবং তা প্রাথমিক ডোজের সাথে যা পরিলক্ষিত হবে তার ওপর নির্ভর করবে (একটি পদ্ধতি যা অ্যাডাপটিভ ট্রায়াল ডিজাইন নামে পরিচিত)। তাই মূল মাল্টি-ডোজ অংশের অনেক বিবরণ ট্রায়াল প্রোটোকলে অন্তর্ভুক্ত নেই।[8] এই বিবরণের অনুপস্থিতি বিজ্ঞানী এবং গণমাধ্যমে সমালোচিত হয়েছিল,[29][30] ANSM ডোজের আরও বিবরণ প্রকাশের আগে।[31] রয়্যাল স্ট্যাটিস্টিক্যাল সোসাইটি বিশেষভাবে সমালোচনামুখর ছিল, তারা জানায় যে তাদের "ট্রায়ালের স্টাডি ডিজাইনের বিষয়ে স্পষ্ট পরিসংখ্যানগত সংরক্ষণ রয়েছে" এবং প্রোটোকলটিতে ঝুঁকি মূল্যায়নের মতো বৈশিষ্ট্যগুলোর অভাব রয়েছে, যা TGN1412 ঘটনার পর এই পরিস্থিতিতে গুরুতর প্রতিকূল ঘটনা প্রতিরোধে সুপারিশ করা হয়েছিল।[30]

শুরুর ডোজ এবং পরবর্তী ডোজ

গবেষণার একক ডোজ অংশের জন্য, প্রোটোকলটি আটজন স্বেচ্ছাসেবকের আটটি গ্রুপ বর্ণনা করে (৩:১ র‍্যান্ডমাইজড) যারা ০.২৫, ১.২৫, ২.৫, ৫.০, ১০, ২০, ৪০ এবং ১০০ মিগ্রা একক ডোজ BIA 10-2474 গ্রহণ করবেন, কোনো সর্বোচ্চ সহনশীল ডোজ না পৌঁছালে অতিরিক্ত গ্রুপ যোগ করার সম্ভাবনা সহ।[8] শুরুর ডোজের যৌক্তিকতা বর্ণনা করতে গিয়ে, প্রোটোকলের লেখকরা উপসংহারে বলেন:

টক্সিকোলজি গবেষণার সময় কোনো লক্ষ্যবস্তু অঙ্গ চিহ্নিত করা যায়নি এবং সর্বোচ্চ পরীক্ষিত ডোজে খুব কম প্রতিকূল ক্লিনিক্যাল ফলাফল পরিলক্ষিত হয়েছে। [ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের] একক ক্রমবর্ধমান ডোজ অংশের জন্য, ০.২৫ মিগ্রা শুরুর ডোজ প্রথম মানব প্রশাসনের জন্য নিরাপদ বলে বিবেচিত হয়েছে।[8]

প্রোটোকলটি প্রথম একক ডোজ কোহর্টের প্রথম দুই অংশগ্রহণকারীকে প্রথম দিন সেন্টিনেল ডোজ হিসেবে ০.২৫ মিগ্রা BIA 10-2474 অথবা প্লেসবো গ্রহণ করার বিধান দেয়, তারপর অন্য ৫:১ অংশগ্রহণকারীদের চিকিৎসা করার আগে ২৪ ঘণ্টা অপেক্ষা করতে হয়। যদি পূর্ববর্তী কোনো নিরাপত্তা উদ্বেগ দেখা না দেয়, তবে অন্য সব একক এবং মাল্টি-ডোজ গ্রুপগুলোকে গ্রহণকারীদের মধ্যে ১০-মিনিটের ব্যবধানে ডোজ দেওয়ার কথা ছিল।[8]

গবেষণার একাধিক ক্রমবর্ধমান ডোজের (multiple ascending dose) অংশের জন্য, প্রোটোকলে আটজন স্বেচ্ছাসেবকের চারটি দল (৩:১ অনুপাতে দৈবচয়ন) রাখার পরিকল্পনা ছিল। তাদের বিভিন্ন মাত্রার ডোজ প্রতিদিন একবার করে ১০ দিনের জন্য মুখে সেবন করার কথা ছিল। তবে, প্রোটোকলে এই দলগুলোর জন্য কোনো নির্দিষ্ট ডোজের উল্লেখ ছিল না; সেখানে বলা হয়েছিল যে, ট্রায়ালের একক ডোজ অংশের ফলাফলের ওপর ভিত্তি করে তা নির্ধারণ করা হবে। বিরূপ প্রতিক্রিয়া পরিলক্ষিত হওয়ার ওপর ভিত্তি করে সর্বোচ্চ আটটি পর্যন্ত ডোজের দল যুক্ত করা যেতে পারত। লেখকরা উল্লেখ করেছেন যে, তবুও প্রারম্ভিক ডোজ একক ডোজের দলগুলোতে চিহ্নিত maximum tolerated dose (MTD)-এর ৩৩%-এর বেশি হবে না (অথবা যদি MTD-তে পৌঁছানো না যায়, তবে সর্বোচ্চ প্রয়োগকৃত ডোজের ৩৩%-এর বেশি হবে না)।[8]

ফরাসি সংস্থা (ANSM) কর্তৃক গবেষণার প্রকৃত পরিচালনার আরও বিস্তারিত তথ্য প্রকাশিত হয়েছে। একক ডোজ অংশের জন্য ডোজের দলগুলো প্রোটোকলে বর্ণিত নিয়ম অনুযায়ীই ছিল এবং অতিরিক্ত কোনো দল গঠন করা হয়নি। ক্রসওভার অংশে, ১২ জন অংশগ্রহণকারীর একটি দলকে ৪০ মিগ্রা একক ডোজ দেওয়া হয়েছিল। একাধিক ক্রমবর্ধমান ডোজের অংশে, BIA 10–2474-এর ডোজ ছিল ২.৫, ৫.০, ১০, ২০ এবং ৫০ মিগ্রা, যা ৮ জন স্বেচ্ছাসেবকের প্রতিটি দলকে প্রতিদিন একবার করে ১০ দিনের জন্য দেওয়া হয়েছিল (৩:১ অনুপাতে দৈবচয়ন)। ৫০ মিগ্রা ডোজের দলে গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়া পরিলক্ষিত হয়েছিল।[4][31]

ANSM বিশেষজ্ঞ কমিটি রিপোর্ট করেছে[15] যে ১.২৫ মিগ্রা ডোজেই সম্পূর্ণ FAAH বাধা (inhibition) অর্জিত হওয়ার কথা ছিল। তারা মন্তব্য করেছে:

সম্পূর্ণ এবং দীর্ঘস্থায়ী FAAH বাধা তৈরি করতে সক্ষম বলে অনুমিত মাত্রার চেয়ে ৮০ গুণ বেশি (১০০ মিগ্রা) ডোজ পরীক্ষা করার পরিকল্পনাটি অযৌক্তিক বলে মনে হয়।[15]

এছাড়া, ANSM কমিটি মন্তব্য করেছে যে ২০ মিগ্রা এবং ৫০ মিগ্রা ডোজের দলের মধ্যবর্তী ব্যবধানটি মূলত গবেষণার একক ডোজ অংশ থেকে প্রাপ্ত তথ্যের এক্সট্রাপোলেশন বা প্রক্ষেপণের ওপর ভিত্তি করে একটি ডোজ বাদ দিয়েছে এবং ৫০ মিগ্রা পর্যন্ত বৃদ্ধিটি অনেক বড় লাফ ছিল। ট্রায়ালের বিষয়ভিত্তিক তথ্য পর্যালোচনা করে কমিটি লক্ষ্য করেছে যে, BIA 10-2474 ৪০ থেকে ১০০ মিগ্রা ডোজের মধ্যে নন-লিনিয়ার ফার্মাকোকাইনেটিক্স (non-linear pharmacokinetics) প্রদর্শন করেছে (অর্থাৎ, উচ্চ মাত্রায় অণুটির শরীরে জমে যাওয়ার প্রবণতা দেখা গেছে) এবং সম্ভবত শরীর থেকে বের করে দেওয়ার প্রক্রিয়াটি সম্পৃক্ত (saturated) হয়ে গিয়েছিল। সুতরাং, প্রতিদিন ৫০ মিগ্রা ডোজ প্রয়োগ করা মানে হলো—প্রতিদিন—সম্পূর্ণ বাধা অর্জনের জন্য প্রয়োজনীয় মাত্রার চেয়ে ৪০ গুণ বেশি ওষুধ দেওয়া, যা বাস্তবে শরীরে ওষুধের সঞ্চয় ঘটিয়েছে।[15]

গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়ার সময় ট্রায়ালের অবস্থা

বিয়াল (Bial) এবং রেন ইউনিভার্সিটি হাসপাতালের তথ্য অনুযায়ী, গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়া দেখা দেওয়ার সময় পর্যন্ত ১১৬ জন অংশগ্রহণকারীকে নিয়োগ করা হয়েছিল এবং অন্য ৮৪ জন স্বেচ্ছাসেবক ট্রায়ালের সময় ওষুধটি গ্রহণ করেছিলেন, যাদের মধ্যে কোনো serious adverse event বা গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়ার খবর পাওয়া যায়নি।[1][4][5] একক ডোজ অংশ (১০০ মিগ্রা BIA 10–2474 পর্যন্ত), খাবার গ্রহণ বনাম উপবাসের অংশ এবং মাল্টি-ডোজ অংশের প্রথম চারটি ডোজের দল ২০১৫ সালেই সম্পন্ন হয়েছিল। উল্লেখযোগ্যভাবে, ২০ মিগ্রা BIA 10-2474 টানা ১০ দিন প্রতিদিন একবার করে সেবন করার ফলে ছয়জন স্বেচ্ছাসেবকের মধ্যে কোনো গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়া দেখা দেয়নি।[18][31]

BIA 10-2474 ট্রায়ালের সর্বোচ্চ মাল্টি-ডোজ গ্রুপের আটজন স্বেচ্ছাসেবককে ডোজ দেওয়া শুরু হয় ৬ জানুয়ারি ২০১৬ তারিখে। অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে ছয়জন প্রতিদিন ৫০ মিগ্রা ওষুধ গ্রহণ করেন এবং দুইজন প্লাসিবো (placebo) গ্রহণ করেন।[1][4] ডোজ দেওয়ার পঞ্চম দিনের সন্ধ্যায় (১০ জানুয়ারি) প্রথম অংশগ্রহণকারী অসুস্থ হয়ে পড়েন। পরের দিন, ট্রায়াল স্থগিত হওয়ার আগে সকাল ৮:০০টায় অন্য অংশগ্রহণকারীরা ষষ্ঠ ডোজটি গ্রহণ করেন (১১ জানুয়ারি)।[31][32]

মৃত্যু এবং গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়া

গবেষণার মাল্টি-ডোজ অংশের পঞ্চম ডোজ স্তরটি (প্রতিদিন ৫০ মিগ্রা, ১০ দিনের জন্য) পাঁচ দিন ধরে চলছিল, যখন প্রথম স্বেচ্ছাসেবক অসুস্থ হয়ে পড়েন এবং ১০ জানুয়ারি ২০১৬-এর সন্ধ্যায় Rennes University Hospital-এ ভর্তি হন। তার symptom বা উপসর্গগুলো ছিল stroke বা স্ট্রোকের মতো।[33] পরের দিন, লোকটি কোমায় চলে যান এবং অল্প সময়ের মধ্যেই তাকে brain dead বা ব্রেইন ডেড ঘোষণা করা হয়।[4][5][31][34][35] হাসপাতালের তথ্য অনুযায়ী, ১৭ জানুয়ারি ২০১৬ তারিখে দুপুরে ওই ব্যক্তি মারা যান। একই ডোজ গ্রুপের অন্য চারজন পুরুষকেও ১০ থেকে ১৩ জানুয়ারির মধ্যে হাসপাতালে ভর্তি করা হয়েছিল[33] এবং তারা মৃত ব্যক্তির মতোই আঘাতের শিকার হয়েছিলেন, যার মধ্যে ব্রেইন এমআরআই-তে গভীর haemorrhagic (রক্তক্ষরণজনিত) এবং necrotic (কোষের মৃত্যুজনিত) lesions বা ক্ষত দেখা গিয়েছিল। এমআরআই-এর সমস্ত ফলাফল, যদিও তীব্রতার দিক থেকে ভিন্ন ছিল, একই ধরনের ছিল এবং আক্রান্ত ব্যক্তিদের hippocampus এবং pons-এ দেখা গিয়েছিল।[15] বায়োট্রায়াল (Biotrial) ১১ জানুয়ারি গবেষণাটি বন্ধ করে দেয় এবং ১৪ জানুয়ারি ANSM ও আঞ্চলিক এথিক্স কমিটিকে বিষয়টি জানানো হয়।[1][3]

হাসপাতালে ভর্তি হওয়া পুরুষরা সবাই ট্রায়ালের মাল্টি-ডোজ অংশের সর্বোচ্চ ডোজ গ্রহণকারী দলের ছিলেন। রেন ইউনিভার্সিটি হাসপাতালের একজন স্নায়ুরোগ বিশেষজ্ঞ, অধ্যাপক পিয়েরে-জিল এদান, ফরাসি স্বাস্থ্যমন্ত্রীর সাথে এক সংবাদ সম্মেলনে জানান যে, স্নায়বিক উপসর্গ প্রদর্শনকারী ৪ জনের মধ্যে ৩ জনের "ক্লিনিক্যাল অবস্থা এতটাই গুরুতর যে, সেরা পরিস্থিতিতেও অপরিবর্তনীয় প্রতিবন্ধকতার আশঙ্কা রয়েছে" এবং তাদের inflammation বা প্রদাহ নিয়ন্ত্রণের জন্য corticosteroid দেওয়া হচ্ছে।[33] ওই গ্রুপের ষষ্ঠ ব্যক্তি কোনো বিরূপ প্রভাব দেখাচ্ছিলেন না, তবে পর্যবেক্ষণের জন্য ১৫ জানুয়ারি ২০১৬ তারিখে তাকে হাসপাতালে ভর্তি করা হয়।[35][36][28] গবেষণার অন্য স্বেচ্ছাসেবক যারা কোনো পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া ছাড়াই ডোজ গ্রহণ করেছিলেন, তাদের আরও পরীক্ষার জন্য ফিরে আসতে বলা হয়।[3]

মারা যাওয়া ব্যক্তির নাম স্থানীয় সংবাদমাধ্যম পরে গুইলাম মোলিনেট (Guillaume Molinet), ৪৯, হিসেবে প্রকাশ করে। তিনি ছিলেন একজন শিল্পী এবং চার সন্তানের জনক, যিনি ব্রেটন বিভাগ Morbihan-এর গুইলিয়ার্স শহরের বাসিন্দা।[37] ওই ব্যক্তির ভাই লরেন্ট মোলিনেটের মতে, গুইলামকে স্ট্যান্ড-বাই হিসেবে নিয়োগ দেওয়া হয়েছিল এবং তিনি রেনে গিয়েছিলেন এই আশা নিয়ে যে তাকে ডোজ দেওয়া হবে না; অন্য একজন স্বেচ্ছাসেবক সরে দাঁড়ানোর কারণেই তাকে BIA 10-2474 দেওয়া হয়েছিল। মোলিনেটের পরিবার জানায় যে, শুরুতে তাদের বলা হয়েছিল তার স্ট্রোক হয়েছে যা ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের সাথে সম্পর্কিত নয়, যদিও দ্রুতই তা ভুল প্রমাণিত হয়।[38] মোলিনেটের পরিবার অভিযোগ করে যে বিয়াল/বায়োট্রায়াল গুরুত্বপূর্ণ তথ্য গোপন করেছে এবং তারা নরহত্যার মামলা দায়ের করেছে বলে জানা গেছে।[39][40]

প্রতিক্রিয়া এবং তদন্ত

রেনের ঘটনা ১৫ জানুয়ারি ২০১৬ তারিখে প্রকাশ্যে আসে[1][3][4] এবং ফ্রান্সের সংবাদমাধ্যমে ব্যাপকভাবে প্রচারিত হয়,[41] [42][43] আন্তর্জাতিক মূলধারার সংবাদমাধ্যমে[44][45][46][47] এবং বৈজ্ঞানিক সংবাদমাধ্যমেও এটি আলোচিত হয়।[48][49][50] এই সমস্ত প্রতিবেদনে ২০০৬ সালে লন্ডনের নর্থউইক পার্কে TGN1412 ট্রায়ালের সাথে এই ঘটনার তুলনা করা হয়, যেখানে ফেজ ১ গবেষণার সময় ছয়জন স্বেচ্ছাসেবক জীবন-হুমকিপূর্ণ ড্রাগ রিঅ্যাকশনের শিকার হয়েছিলেন।[51]

নেচার পত্রিকা বিয়ালের মুখপাত্র সুসানা ভাসকনসেলোসকে উদ্ধৃত করে বলেছে যে, ট্রায়ালটি "সমস্ত ভালো আন্তর্জাতিক অনুশীলন নির্দেশিকা অনুযায়ী, পরীক্ষা এবং প্রাক-ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল সম্পন্ন করে পরিচালিত হয়েছে" এবং "কোম্পানি এই পরিস্থিতির মূল কারণগুলো পুঙ্খানুপুঙ্খভাবে এবং বিস্তারিতভাবে নির্ধারণ করতে প্রতিশ্রুতিবদ্ধ"।[52] বিয়াল ট্রায়াল প্রোটোকল অননুমোদিতভাবে প্রকাশের নিন্দা জানায় এবং ঘটনার সম্ভাব্য কারণ সম্পর্কে বিজ্ঞানী ও সংবাদমাধ্যমের ব্যাপক জল্পনা-কল্পনার সমালোচনা করে।[29] ২০১৬ সালের জুলাই মাসে, বিয়ালের নির্বাহী পরিচালক আন্তোনিও পোর্টেলা অণুটির উন্নয়ন স্থায়ীভাবে বন্ধ করার কোম্পানির সিদ্ধান্ত নিশ্চিত করেন।[53]

পত্রিকাটি সিআরও (CRO) বায়োট্রায়ালের প্রেসিডেন্ট এবং প্রধান নির্বাহী জঁ-মার্ক গ্যান্ডনের কাছ থেকেও মন্তব্য চেয়েছিল, যিনি বলেছিলেন "তিনি নেচারের প্রশ্নের তাৎক্ষণিক উত্তর দিতে পারছেন না, তিনি রোগীদের বাঁচানোর চেষ্টায় মনোনিবেশ করছেন এবং কোম্পানি পরে উত্তর দেবে"।[54] বায়োট্রায়াল তার অবস্থানে অনড় থেকে জানায় যে, "ট্রায়ালটি আন্তর্জাতিক প্রবিধান এবং বায়োট্রায়ালের পদ্ধতি, বিশেষ করে জরুরি পদ্ধতিগুলো পুরোপুরি মেনে পরিচালিত হয়েছে"।[55][56]

২০১৬ সালের মার্চ পর্যন্ত এটি অস্পষ্ট ছিল যে বিয়াল বায়োট্রায়ালের কাছে বিরূপ প্রাণীর ফলাফলগুলো প্রকাশ করেছিল কিনা, যার মধ্যে বেশ কয়েকটি গবেষণায় বানর এবং কুকুরের মৃত্যু অন্তর্ভুক্ত ছিল। বায়োট্রায়ালের মহাপরিচালক ফ্রাঁসোয়া পসোয়েল লে ফিগারোকে বলেছেন বলে জানা গেছে, "আমরা পরীক্ষার ১৫ পৃষ্ঠার একটি সারাংশ পেয়েছিলাম যা এমন তথ্যের ওপর ভিত্তি করে ছিল যা একটি লরি ভর্তি করতে পারত। সেই তথ্য থেকে, আমরা মানুষের ওপর যে ডোজ প্রয়োগ করছিলাম তার পরিপ্রেক্ষিতে উদ্বেগজনক কিছু ছিল না।"[26]

ফরাসি কর্তৃপক্ষ

অ্যাজেন্স ন্যাশনালে ডি সিকিউরিট ডু মেডিকামেন্ট (ANSM) একটি তদন্তের ঘোষণা দেয় এবং জানায় যে ট্রায়াল সাইটে পরিদর্শন ইতিমধ্যে চলছে।[3][50] এছাড়া FAAH ইনহিবিটর ওষুধের সমস্ত বিদ্যমান তথ্য পর্যালোচনার জন্য ফার্মাকোলজিস্ট, টক্সিকোলজিস্ট এবং নিউরোলজিস্টদের নিয়ে একটি বিশেষজ্ঞ কমিটি গঠন করা হয়।[18] ফরাসি স্বাস্থ্যমন্ত্রী Marisol Touraine, যিনি রেনের ট্রায়াল সাইট পরিদর্শন করেন এবং ভুক্তভোগীদের পরিবারের সাথে কথা বলেন, তিনি এই ঘটনাকে "ব্যতিক্রমী গুরুত্বের একটি দুর্ঘটনা" বলে অভিহিত করেন এবং ইন্সপেক্টর জেনারেল ফর সোশ্যাল অ্যাফেয়ার্স (IGAS)-এর মাধ্যমে বিষয়টি তদন্ত করার প্রতিশ্রুতি দেন, যার চূড়ান্ত প্রতিবেদন মার্চের শেষে জমা দেওয়ার কথা ছিল।[4][27][50] প্যারিসের চিফ প্রসিকিউটরের কার্যালয় তার জনস্বাস্থ্য প্রয়োগ বিভাগের মাধ্যমে অনিচ্ছাকৃত আঘাতের সম্ভাব্য অভিযোগগুলো খতিয়ে দেখার ঘোষণা দেওয়ার পর একটি বিচারিক তদন্তও শুরু হয়, যেখানে রেনের জেন্ডারমেরি (Gendarmerie) এবং বিচার মন্ত্রণালয়ের পরিবেশ ও জনস্বাস্থ্য কার্যালয়ের সহায়তা চাওয়া হয়।[50]

ওএনআইএএম (ONIAM - Office National d'Indemnisation des Accidents Médicaux), যারা চিকিৎসা সংক্রান্ত আঘাতের ক্ষতিপূরণের জন্য দায়ী, তারা জানায় যে তাদের রেকর্ড অনুযায়ী গত ১৫ বছরে ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের সময় মাত্র ১০টি দুর্ঘটনা ঘটেছে এবং সেই ঘটনাগুলোর "পরিণতি রেনের ঘটনার চেয়ে অসীম গুণ কম গুরুতর" ছিল।[57]

কর্তৃপক্ষের প্রাথমিক প্রতিবেদনে পরামর্শ দেওয়া হয়েছে যে মস্তিষ্কের আঘাতের কারণ সম্ভবত BIA 10-2474-এর কার্যপদ্ধতি এবং ট্রায়ালে ব্যবহৃত ডোজের কারণে হয়েছে।[15][21] ANSM-এর মহাপরিচালক ডমিনিক মার্টিন ৭ মার্চ ২০১৬ তারিখে বিশেষজ্ঞ কমিটির প্রাথমিক ফলাফল প্রকাশের পর বলেন, "স্পষ্টতই অণুটির কারণেই এই ঘটনা ঘটেছে"।[58]

২০১৬ সালের মে মাসে, ফরাসি স্বাস্থ্যমন্ত্রী ফ্রান্সে ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের জন্য বেশ কয়েকটি নতুন পদক্ষেপের ঘোষণা দেন, যার মধ্যে প্রথম মানব পরীক্ষা এবং প্রাথমিক পর্যায়ের গবেষণার পর্যালোচনার জন্য ANSM-এর মধ্যে একটি বিশেষজ্ঞ দল গঠন অন্তর্ভুক্ত ছিল।[59]

ইন্সপেকশন জেনারেলে ডেস অ্যাফেয়ার্স সোসিয়ালেস রিপোর্ট

ইন্সপেকশন জেনারেলে ডেস অ্যাফেয়ার্স সোসিয়ালেস (IGAS) ৫ ফেব্রুয়ারি ২০১৬ তারিখে একটি প্রাথমিক প্রতিবেদন প্রকাশ করে।[21] ফরাসি স্বাস্থ্যমন্ত্রী ইঙ্গিত দেন যে একজন অংশগ্রহণকারীর মৃত্যুর কারণ শনাক্ত করা যায়নি; তিনি দাবি করেন যে বায়োট্রায়াল তিনটি বড় ভুল করেছে: প্রথম অংশগ্রহণকারী হাসপাতালে ভর্তি হওয়ার পরই গবেষণাটি বন্ধ করা উচিত ছিল যাতে অন্য পাঁচজনকে ওষুধটি দেওয়া না হতো; ঘটনাটি ১০ জানুয়ারিই অবিলম্বে জানানো উচিত ছিল, চার দিন পরে নয়; অন্য সমস্ত অংশগ্রহণকারীকে অবিলম্বে অবহিত করে জানতে চাওয়া উচিত ছিল যে তারা গবেষণায় চালিয়ে যেতে চান কিনা।[27][60] স্বাস্থ্যমন্ত্রী আরও উল্লেখ করেন যে ট্রায়াল প্রোটোকলের বেশ কিছু বিধান খুব অস্পষ্ট ছিল এবং যথেষ্ট সুনির্দিষ্ট ছিল না; স্বেচ্ছাসেবকদের মাদক ব্যবহারের অভ্যাসের বিষয়ে যোগ্যতার মানদণ্ড আরও স্পষ্ট হওয়া উচিত ছিল এবং স্পনসরের জন্য সমস্ত প্রাক-ক্লিনিক্যাল তথ্য ANSM-এর কাছে প্রকাশ করার কোনো আইনি বাধ্যবাধকতা ছিল না। মন্ত্রী ঘোষণা করেন যে, ফ্রান্সে এই ধরনের গুরুতর, অপ্রত্যাশিত বিরূপ ঘটনার ক্ষেত্রে সমস্ত ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালে অবশিষ্ট অংশগ্রহণকারীদের কাছ থেকে পুনরায় সম্মতি নেওয়া বাধ্যতামূলক হবে।[27] ব্রেস্টের একটি গবেষণা এথিক্স কমিটি, কোমিটে ডি প্রোটেকশন ডেস পারসনেস (CPP), বিয়ালের কাছে গাঁজা এবং অন্যান্য সাইকোঅ্যাকটিভ পদার্থ সেবনের ওপর বর্জনের মানদণ্ড জানতে চেয়েছে।[61]

বায়োট্রায়াল তার ওয়েবসাইটে একটি বিস্তারিত প্রতিক্রিয়া প্রকাশ করে, যেখানে তারা স্বাস্থ্য মন্ত্রণালয়ের কাছ থেকে প্রকাশের আগে মিডিয়ার মাধ্যমে প্রতিবেদনটি জানতে পেরে হতাশা প্রকাশ করে।[32] তারা জানায় যে প্রথম স্বেচ্ছাসেবকের গুরুতর বিরূপ প্রতিক্রিয়া দেখা দেওয়ার সাথে সাথেই ট্রায়ালটি বন্ধ করে দেওয়া হয়েছিল এবং ১০ জানুয়ারি ওই ব্যক্তির প্রাথমিক উপসর্গগুলো এতটাই মৃদু ছিল যে ১১ জানুয়ারি তার ট্রায়াল ফ্যাসিলিটিতে ফিরে আসার কথা ছিল, যে কারণে তারা সব স্বেচ্ছাসেবকের কাছ থেকে পুনরায় সম্মতি নেয়নি। সিএইচইউ (CHU) ১১ জানুয়ারি সকাল ১০:০০টায় বায়োট্রায়ালকে জানায় যে লোকটির সম্ভবত stroke হয়েছে, যে মুহূর্তে ট্রায়ালটি বন্ধ করে দেওয়া হয়, যদিও স্ট্রোকের সাথে গবেষণার ওষুধের কোনো সম্পর্ক আছে কিনা তা জানা ছিল না। এটি ছিল অন্য স্বেচ্ছাসেবকদের ডোজ দেওয়ার পর (সেদিন সকাল ৮:০০টায়)। বায়োট্রায়ালের বিবৃতিতে ১১ তারিখ সকাল ১০:০০টায় ট্রায়াল বন্ধ করা এবং তিন দিন পর ১৪ তারিখে কর্তৃপক্ষকে জানানোর মধ্যবর্তী সময়ের বিষয়ে কোনো মন্তব্য করা হয়নি।[32]

ANSM কোমিটে সায়েন্টিফিক স্পেশালাইজড টেম্পোরায়ার

বিষয়টি তদন্তের জন্য নিযুক্ত ANSM কমিটির চূড়ান্ত প্রতিবেদনে এপ্রিল ২০১৬ সালে উপসংহারে বলা হয়: [এ]পর্যন্ত সবচেয়ে সম্ভাব্য অনুমান হলো অণুটির অন্যান্য মস্তিষ্কের কোষের কাঠামোর সাথে আবদ্ধ হওয়ার মাধ্যমে বিষাক্ততা, যা (১) এর লক্ষ্য এনজাইমের জন্য কম নির্দিষ্টতা; (২) মানুষের মধ্যে সম্পূর্ণ এবং দীর্ঘস্থায়ী FAAH বাধা তৈরি করার চেয়ে অনেক বেশি মাত্রার মাল্টি-ডোজ ব্যবহার এবং; (৩) মস্তিষ্কে এর সম্ভাব্য ধীরে ধীরে সঞ্চয়, যা নিঃসন্দেহে BIA 10-2474-এর নির্দিষ্ট ফার্মাকোকাইনেটিক বৈশিষ্ট্যের সাথে সম্পর্কিত।[6]

কমিটি ক্লিনিক্যাল স্টাডির নকশারও সমালোচনা করে যা "সম্ভবত দুর্ঘটনার জন্য উল্লেখযোগ্যভাবে অবদান রেখেছে", উল্লেখ করে যে শীর্ষ মাল্টি-ডোজ গ্রুপগুলোর প্রশাসন সর্বশেষ ডোজ গ্রুপগুলো থেকে উদীয়মান ফার্মাকোকাইনেটিক তথ্য বিবেচনা করেনি এবং করতে পারত না, এবং বিরূপ প্রতিক্রিয়া দেখা দেওয়ার সাথে সাথে ডোজ সামঞ্জস্য করার কোনো সুযোগ ছিল না। ডোজ বৃদ্ধির মাত্রা (২০ থেকে ৫০ থেকে ১০০ মিগ্রা) ১০ মিগ্রা গ্রুপের ফার্মাকোকাইনেটিক তথ্যের ওপর ভিত্তি করে ছিল এবং ৫০ মিগ্রা ডোজ গ্রুপের তথ্য (যা স্পষ্টভাবে নন-প্রোপোরশনাল ডোজ কাইনেটিক্স দেখাত) ১০০ মিগ্রা মাল্টি-ডোজ গ্রুপে প্রশাসন শুরু হওয়ার সময় উপলব্ধ ছিল না।[6]

কমিটি ছয়টি সুপারিশ করে, যা তারা ইউরোপীয় এবং আন্তর্জাতিক নিয়ন্ত্রকদের বিবেচনা করার জন্য আহ্বান জানায় (সংক্ষেপে এখানে পুনরুত্পাদন করা হলো):

  • মানুষের মধ্যে কার্যকারিতার পূর্বাভাস দিতে সক্ষম ফার্মাকোলজিক্যাল কার্যকলাপের ন্যায্যতা এবং প্রদর্শনকে গৌণ হিসেবে বিবেচনা করা যায় না। [ফার্মাকোলজি গবেষণাগুলো (প্রয়োজনীয় ক্ষেত্রে) ডোজ-প্রভাব বক্ররেখা প্রতিষ্ঠা করার জন্য এবং বাস্তব জীবনের, ভবিষ্যতের থেরাপিউটিক কার্যকারিতার পূর্বাভাস দেওয়ার জন্য যথেষ্ট হওয়া উচিত।]
  • "সেন্ট্রাল নার্ভাস সিস্টেম" ট্রপিক ওষুধগুলোর ফেজ ১ ট্রায়ালে স্বেচ্ছাসেবক স্ক্রিনিং, অন্তর্ভুক্তি এবং ক্লিনিক্যাল পর্যবেক্ষণের সময় ক্লিনিক্যাল ইন্টারভিউ এবং জ্ঞানীয় পরীক্ষা সহ একটি নিউরোসাইকোলজিক্যাল মূল্যায়ন বাধ্যতামূলক হওয়া উচিত।
  • সমস্ত প্রথম মানব পরীক্ষা এবং ফেজ ১ প্রোটোকলে, যদি না অপ্রয়োজনীয় হয়, স্বেচ্ছাসেবকদের মধ্যে পরীক্ষা করার জন্য ডোজগুলো ট্রায়ালের সময় ইতিমধ্যে এক্সপোজড হওয়া স্বেচ্ছাসেবকদের কাছ থেকে সংগৃহীত তথ্যের ভিত্তিতে সামঞ্জস্য করার ব্যবস্থা থাকা উচিত।
  • প্রথম মানব পরীক্ষা এবং ফেজ ১ ট্রায়ালের সময়, ব্যবহারিক, অর্থনৈতিক বা নিয়ন্ত্রক বিবেচনার চেয়ে স্বেচ্ছাসেবকের নিরাপত্তাকে অগ্রাধিকার দেওয়া উচিত।
  • প্রথম মানব পরীক্ষা এবং ফেজ ১ ট্রায়ালে ডোজ বৃদ্ধির কৌশলগুলো সাধারণ ক্লিনিক্যাল এবং ফার্মাকোলজিক্যাল জ্ঞানের ওপর ভিত্তি করে হওয়া উচিত।
  • কমিটি চলমান বা পূর্ববর্তী প্রথম মানব পরীক্ষা এবং ফেজ ১ ট্রায়াল থেকে প্রাপ্ত তথ্যের অ্যাক্সেসের বিষয়ে ইউরোপীয় এবং আন্তর্জাতিক পর্যায়ে একটি বিতর্ক শুরু করার আহ্বান জানায়।[6]

ফ্রান্সের বাইরের সংস্থা

একটি European Medicines Agency (EMA) মুখপাত্র জানুয়ারি ২০১৬ সালে বলেন যে "ইইউ কর্তৃপক্ষ ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের অংশগ্রহণকারীদের স্বাস্থ্য রক্ষার জন্য আরও পদক্ষেপের প্রয়োজন কিনা তা নির্ধারণ করতে ফলাফলগুলো সতর্কতার সাথে দেখবে। ইইউ কর্তৃপক্ষের কাছে সম্পূর্ণ চিত্র না আসা পর্যন্ত, ইইউ নির্দেশিকাগুলোতে কোনো সংশোধন প্রয়োজন কিনা তা বলা সম্ভব নয়"।[62] পরে, ২০১৬ সালের জুলাই মাসে, সংস্থাটি তার মূল প্রথম মানব ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল নির্দেশিকা সংশোধন করার প্রস্তাব দেয়, যার শেষ উল্লেখযোগ্য সংশোধন ২০০৬ সালের TGN1412 ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের প্রতিক্রিয়ায় প্রকাশিত হয়েছিল, যা তার ট্রায়াল স্বেচ্ছাসেবকদের মধ্যে একইভাবে ভয়াবহ প্রভাব ফেলেছিল।[63] ইএমএ (EMA) জানায় যে প্রস্তাবটি রেনে পরিচালিত ট্রায়ালের মতো জটিল ট্রায়ালগুলোর দ্বারা সৃষ্ট ঝুঁকিগুলো মোকাবেলা করার লক্ষ্য নিয়ে করা হয়েছে, যেখানে 'একটি একক ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল প্রোটোকলের মধ্যে ক্লিনিক্যাল উন্নয়নের বেশ কয়েকটি ধাপ' ছিল।[64]

European Investment Bank, যারা বিয়ালের FAAH ইনহিবিটর প্রোগ্রামের জন্য ১১০ মিলিয়ন ইউরো তহবিল প্রদান করেছিল, তারা জানায় যে তারা ঘটনার বিষয়ে কোম্পানির সাথে যোগাযোগ করেছে, কিন্তু "এই পর্যায়ে ইআইবি (EIB) ঋণ প্রত্যাহারের কথা বিবেচনা করা অকালপক্ক হবে"।[65]

যুক্তরাষ্ট্রের খাদ্য ও ওষুধ প্রশাসন (FDA) একটি বিবৃতি দিয়ে জানায় যে, তারা তাদের সহযোগী সংস্থা এএনএসএম (ANSM) এবং ইউরোপীয় ওষুধ সংস্থা (EMA)-এর সাথে যোগাযোগ রাখছে। একই সাথে তারা এফএএএইচ (FAAH) ইনহিবিটর বা নিরোধকগুলোকে একটি ওষুধের শ্রেণি হিসেবে তদন্তের ঘোষণা দেয়। এফডিএ জানায়, "যুক্তরাষ্ট্রে যে এফএএএইচ ইনহিবিটরগুলো নিয়ে গবেষণা চলছে, সেগুলোর নিরাপত্তা সংক্রান্ত তথ্য সংগ্রহ ও পর্যালোচনা করছে এফডিএ। ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালে অংশগ্রহণকারীদের নিরাপত্তা নিশ্চিত করতে এবং প্রয়োজনে যথাযথ নিয়ন্ত্রক ব্যবস্থা নিতে এফডিএ সংশ্লিষ্ট পৃষ্ঠপোষকদের সাথে কাজ করবে।" পরবর্তীতে ২০১৬ সালের আগস্ট মাসে সংস্থাটি আরও একটি বিবৃতি দেয়: "উপলব্ধ তথ্যের ভিত্তিতে সংস্থাটি দেখেছে যে, বিআইএ ১০-২৪৭৪ (BIA 10-2474) ওষুধের বিষক্রিয়া অনন্য, যা এই শ্রেণির অন্যান্য ওষুধে দেখা যায় না, যাদের ফ্যাটি অ্যাসিড অ্যামাইড হাইড্রোলেজ (FAAH) ইনহিবিটর বলা হয়।"[66]

জার্মানির ওষুধ নিয়ন্ত্রক সংস্থা, ফেডারেল ইনস্টিটিউট ফর ড্রাগস অ্যান্ড মেডিকেল ডিভাইসেস (BfArM) ১৯ জানুয়ারি এক বিবৃতিতে জানায় যে, জার্মানিতে এফএএএইচ ইনহিবিটর নিয়ে কোনো ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল চলছে না। তবে তারা অতীতে এ ধরনের সাতটি ট্রায়ালের অনুমোদন দিয়েছিল, যা কোনো গুরুতর ঘটনা ছাড়াই সম্পন্ন হয়েছিল।[67]

ট্রায়ালে অংশগ্রহণকারীদের ফলাফল

রেন ইউনিভার্সিটি হসপিটাল (Rennes University Hospital) গবেষণায় অংশগ্রহণকারী বাকি স্বেচ্ছাসেবকদের অবস্থার আপডেট প্রদান করে এবং চিকিৎসাকারী বিশেষজ্ঞরা ২০১৬ সালের নভেম্বরে The New England Journal of Medicine-এ অসুস্থ হয়ে পড়া স্বেচ্ছাসেবকদের নিয়ে একটি মেডিকেল রিপোর্ট প্রকাশ করেন।[68] প্রকাশিত মেডিকেল রিপোর্টে বিরূপ প্রতিক্রিয়াগুলোকে "একটি তীব্র এবং দ্রুত প্রগতিশীল স্নায়বিক সিনড্রোম হিসেবে বর্ণনা করা হয়েছে, যার প্রধান ক্লিনিক্যাল বৈশিষ্ট্য ছিল মাথাব্যথা, সেরিবেলার সিনড্রোম, স্মৃতিশক্তি হ্রাস এবং চেতনার পরিবর্তন।" লেখকদের মতে, "আমরা যে বিষক্রিয়া পর্যবেক্ষণ করেছি তা ওষুধের পুঞ্জীভূত হওয়ার সাথে সম্পর্কিত। ৪০ থেকে ১০০ মিলিগ্রামের বেশি মাত্রায় বিআইএ ১০-২৪৭৪-এর নন-লিনিয়ার ফার্মাকোকাইনেটিক্স (nonlinear pharmacokinetics) এই অনুমানকে সমর্থন করে," যা এএনএসএম-এর বিশেষজ্ঞ কমিটিও জানিয়েছিল। তবে, যে ব্যক্তি মারা গিয়েছিলেন, তার ময়নাতদন্তের তথ্যে লেখকদের প্রবেশাধিকার দেওয়া হয়নি।[68]

সর্বোচ্চ ডোজ গ্রহণকারী দলের পাঁচজন জীবিত সদস্য এবং ট্রায়ালের অন্যান্য অংশগ্রহণকারীদের বিষয়ে তথ্য নিম্নরূপ:

  • সর্বোচ্চ ডোজ গ্রহণকারী দলের গুরুতর স্নায়বিক আঘাতপ্রাপ্ত দুইজন সদস্যকে ১৮ জানুয়ারি ২০১৬ তারিখে এবং তৃতীয় একজনকে ২০ জানুয়ারি তাদের বাড়ির কাছাকাছি স্বাস্থ্যসেবা কেন্দ্রে স্থানান্তর করা হয়।[69][70] ২৬ জানুয়ারি ২০১৬ পর্যন্ত, এই ব্যক্তিদের মধ্যে একজনকে বহির্বিভাগে চিকিৎসা দেওয়া হচ্ছিল; একজনের অন্য একটি অসুস্থতা দেখা দেওয়ায় তাকে ছাড়পত্র দেওয়া হয়নি এবং তৃতীয়জনের অবস্থার উন্নতি হওয়ায় তিনি বাড়ি ফিরে গেছেন।[71] শেষ রোগীটির অবস্থার উন্নতি হওয়ায় ২১ জানুয়ারি ২০১৬ তারিখে তাকে বাড়িতে যাওয়ার ছাড়পত্র দেওয়া হয়।[72] পাঁচজন জীবিত সদস্যেরই ২০১৬ সালের ফেব্রুয়ারির শেষে রেনের হাসপাতালে ফলো-আপ মূল্যায়নের কথা ছিল।[27]
  • হাসপাতালটি বিআইএ ১০-২৪৭৪ গ্রহণকারী অন্য ৮৪ জন স্বেচ্ছাসেবকের সাথে যোগাযোগ করে এবং ২০১৬ সালের জানুয়ারিতে ৭৫ জনের পুনরায় পরীক্ষায় কোনো ক্লিনিক্যাল বা রেডিওলজিক্যাল অস্বাভাবিকতা খুঁজে পায়নি।[27][71] এই ৮৪ জন স্বেচ্ছাসেবকের ওপর এএনএসএম-এর তদন্তে এমআরআই (MRI)-এর মাধ্যমে মস্তিষ্কের অস্বাভাবিকতা এবং ট্রায়াল চলাকালীন বা পরে কোনো স্নায়বিক উপসর্গের রিপোর্ট আছে কি না তা দেখা হয়।[73] ২০১৬ সালের নভেম্বরে প্রকাশিত এএনএসএম রিপোর্টে উপসংহারে বলা হয় যে, এই ব্যক্তিদের মধ্যে প্রাপ্ত ফলাফলগুলো সাধারণ জনসংখ্যার মধ্যে স্বাভাবিক ঘটনার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ এবং সর্বোচ্চ ডোজ গ্রহণকারী দলের মতো একই বৈশিষ্ট্যসম্পন্ন নয়।
  • সর্বোচ্চ ডোজ গ্রহণকারী দলের যে অংশগ্রহণকারীকে পর্যবেক্ষণের জন্য হাসপাতালে ভর্তি করা হয়েছিল, তার কোনো উপসর্গ দেখা দেয়নি বা এমআরআই-তে কোনো অস্বাভাবিকতা পাওয়া যায়নি এবং তিনি ১৮ জানুয়ারি ২০১৬ তারিখে বাড়ি ফিরে যান।[74] ২০১৬ সালের নভেম্বর পর্যন্ত ওই ব্যক্তি উপসর্গহীন ছিলেন।[68]
  • প্রকাশিত মেডিকেল রিপোর্ট অনুযায়ী, ২০১৬ সালের নভেম্বর পর্যন্ত সর্বোচ্চ ডোজ গ্রহণকারী দলের অন্তত দুইজন জীবিত সদস্য পার্শ্বপ্রতিক্রিয়ায় ভুগছিলেন—একজনের ক্ষেত্রে "অবশিষ্ট স্মৃতিশক্তি হ্রাস" এবং অন্যজনের ক্ষেত্রে "অবশিষ্ট সেরিবেলার সিনড্রোম"। ২০১৬ সালের ডিসেম্বরে লন্ডনে ব্রিটিশ ফার্মাকোলজিক্যাল সোসাইটির এক সম্মেলনে বিয়াল (Bial)-এর একজন প্রতিনিধি নিশ্চিত করেন যে, সর্বোচ্চ ডোজ গ্রহণকারী চারজন উপসর্গযুক্ত জীবিত সদস্য স্নায়বিক পার্শ্বপ্রতিক্রিয়ায় ভুগছেন।[75]

২০১৬ সালের মার্চের সংবাদ প্রতিবেদনে সর্বোচ্চ ডোজ গ্রহণকারী দলের সদস্য এবং লা ফ্লেশ, সার্তের (La Flèche, Sarthe) পেশাদার ফটোগ্রাফার স্তেফান শুভানের (৪২) অবস্থার বর্ণনা দেওয়া হয়। জনাব শুভান জানান, "তিনি ঠিকমতো ঘুমাতে পারেন না, দুঃস্বপ্ন দেখেন, সবসময় সবকিছু ডাবল বা জোড়া দেখেন, হাঁটাচলায় কষ্ট হয় এবং ১০ মিনিটের বেশি দাঁড়িয়ে থাকলে মাথা ঘোরা ও বমি বমি ভাব হয়।" তিনি আর কাজ করতে পারবেন কি না তা জানেন না। জনাব শুভান জানান যে, তিনি এর আগে একটি ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালে অংশ নিয়েছিলেন, কিন্তু এই ক্ষেত্রে তাকে প্রাণীদের মৃত্যুর কথা জানানো হয়নি, যা পরে প্রকাশ পায়। তিনি জানলে কখনোই এতে অংশ নেওয়ার সম্মতি দিতেন না। চিকিৎসকরা শুভানকে জানিয়েছেন যে, তারা আশা করছেন আগামী ৬-১২ মাসের মধ্যে তার অবস্থার উন্নতি হবে, তবে চূড়ান্ত ফলাফল কী হবে তা তারা জানেন না।[26] ২০২৩ সালে, জনাব শুভানকে তার সঙ্গী এবং সন্তানদের মায়ের হত্যার চেষ্টার দায়ে ৩০ বছরের কারাদণ্ড দেওয়া হয়, যাকে তিনি ছেড়ে যাওয়ার পরিকল্পনা করছিলেন।

ফরাসি আইন অনুযায়ী, ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের সকল অংশগ্রহণকারী ১৯৮৮ সালের হুরিয়েট আইন (Huriet Law)-এর অধীনে ক্লিনিক্যাল গবেষণায় ব্যক্তির সুরক্ষার আওতায় থাকেন। তাই বিআইএ ১০-২৪৭৪ ট্রায়ালের অংশগ্রহণকারীরা আর্থিক ক্ষতিপূরণের পাশাপাশি দেওয়ানি ও ফৌজদারি কার্যধারার আশ্রয় নেওয়ার অধিকারী।[76] গুইলাম মোলিনেটের পরিবার ২০১৬ সালের জানুয়ারির শেষের দিকে নরহত্যার মামলা দায়ের করে।[39][40]

অন্যান্য এফএএএইচ ইনহিবিটরের জন্য প্রভাব

section

অন্যান্য ওষুধ কোম্পানি, যার মধ্যে মার্ক (Merck), ফাইজার, জনসন অ্যান্ড জনসন, সানোফি এবং ভার্নালিস অন্তর্ভুক্ত, অতীতে অন্যান্য এফএএএইচ ইনহিবিটর নিয়ে ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল চালিয়েছে, কিন্তু এ ধরনের বিরূপ ঘটনার সম্মুখীন হয়নি (যেমন: যথাক্রমে MK-4409,[77][78] PF-04457845, JNJ-42165279,[79] SSR411298 এবং V158866)।[10][80][81] সংশ্লিষ্ট এনজাইম ইনহিবিটর যৌগ যেমন URB-597 এবং LY-2183240 অবৈধভাবে ডিজাইনার ড্রাগ হিসেবে বিক্রি হয়েছে।[82][83]

রেনের ঘটনার পর, জানসেন (Janssen) ঘোষণা করে যে, তারা তাদের নিজস্ব এফএএএইচ ইনহিবিটর JNJ-42165279-এর দুটি দ্বিতীয় পর্যায়ের (Phase II) ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালে ডোজ দেওয়া সাময়িকভাবে স্থগিত করছে। তারা এই সিদ্ধান্তকে "এই শ্রেণির ভিন্ন ওষুধের নিরাপত্তা সমস্যার কারণে সতর্কতামূলক ব্যবস্থা" হিসেবে অভিহিত করে। জানসেন জোর দিয়ে বলে যে, এখন পর্যন্ত JNJ-42165279-এর কোনো ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালে কোনো গুরুতর বিরূপ ঘটনা রিপোর্ট করা হয়নি। জানসেন জানায়নি যে, এই স্থগিতাদেশ এফডিএ-এর অনুরোধে ছিল কি না।[84] বিআইএ ১০-২৪৭৪ গবেষণা সম্পর্কে আরও তথ্য না পাওয়া পর্যন্ত এই স্থগিতাদেশ কার্যকর থাকবে।

ফাইজার এর আগে অস্টিওআর্থ্রাইটিস ব্যথা এবং ট্রমার মতো সমস্যার জন্য এফএএএইচ ইনহিবিটর PF-04457845 তৈরি করছিল। রেনের ঘটনার পর একজন মুখপাত্র মন্তব্য করেন, "আমরা [ফাইজার] অস্টিওআর্থ্রাইটিক ব্যথার জন্য দ্বিতীয় পর্যায়ের ট্রায়ালে এফএএএইচ ইনহিবিটরের সম্ভাবনা যাচাই করেছিলাম, তবে কোনো উল্লেখযোগ্য কার্যকারিতা দেখা যায়নি। এফএএএইচ ইনহিবিটরটি সম্প্রতি পোস্ট-ট্রমাটিক স্ট্রেস ডিসঅর্ডারের জন্য মূল্যায়ন করা হচ্ছিল, কিন্তু ব্যবসায়িক কারণে ২০১৫ সালে এই ট্রায়াল বন্ধ করে দেওয়া হয়। এই ক্ষেত্রে আমাদের কোনো সক্রিয় ট্রায়াল নেই।"[85]

সানোফিও বিষণ্নতার চিকিৎসার জন্য এফএএএইচ ইনহিবিটর প্রার্থী SSR411298 তৈরি করছিল। তবে, ২০১৬ সালের জানুয়ারিতে একজন মুখপাত্র জানান, "এই এনজাইমকে লক্ষ্য করে আমাদের কোনো প্রকল্প বর্তমানে নেই।"[85]

আরও দেখুন

তথ্যসূত্র

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 News Release - Phase I Clinical Trial Rennes. www.bial.com.
  2. ↑ 2.0 2.1 (15 January 2016). Essai thérapeutique mortel à Biotrial Rennes. Le contenu du test du Bia 10 – 2474 de Bial révélé [exclusif]. Breizh-info.com.
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 (15 January 2016). La survenue d'effets graves ayant entraîné l'hospitalisation de 6 patients, dont un en état de mort cérébrale, a conduit à l'arrêt prématuré d'un essai clinique du laboratoire BIAL - Point d'information. Agence Nationale de Sécurité du Médicament, France (ANSM).
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 (15 January 2016). Accident grave dans le cadre d'un essai clinique - Intervention de Marisol Touraine à Rennes. Ministère des Affaires Sociales, de la Santé et des Droits des Femmes, France.
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 (17 January 2016). COMMUNIQUE DE PRESSE: Point de situation n°2 concernant les patients hospitalisés au CHU et les personnes volontaires incluses dans l'essai clinique réalisé par le centre de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial. University Hospital Rennes.
  6. ↑ 6.00 6.01 6.02 6.03 6.04 6.05 6.06 6.07 6.08 6.09 6.10 (19 April 2016). Essai clinique de Rennes - Rapport final du CSST " inhibiteurs de la FAAH ". Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé(ANSM).
  7. ↑ 7.0 7.1 (8 June 2017). New clues to why a French drug trial went horribly wrong. Science.
  8. ↑ 8.00 8.01 8.02 8.03 8.04 8.05 8.06 8.07 8.08 8.09 8.10 8.11 8.12 8.13 8.14 (1 July 2015). Clinical Study Protocol N° BIA-102474-101 (Version 1.2, 1 July 2015).
  9. ↑ (August 2011). "The discovery and development of inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 21 (16) 4674–4685. doi:10.1016/j.bmcl.2011.06.096.
  10. ↑ 10.0 10.1 (May 2013). "Latest advances in the discovery of fatty acid amide hydrolase inhibitors". Expert Opinion on Drug Discovery. 8 (5) 509–522. doi:10.1517/17460441.2013.780021.
  11. ↑ WO
  12. ↑ WO
  13. ↑ 13.0 13.1 WO
  14. ↑ 14.0 14.1 (23 January 2016). Molecular details related to BIA 10-2474.
  15. ↑ 15.00 15.01 15.02 15.03 15.04 15.05 15.06 15.07 15.08 15.09 15.10 (7 March 2016). Version anglaise : Minutes of the Temporary Specialist Scientific Committee (TSSC) meeting on "FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) Inhibitors" of 15/02/2016 (08/03/2016). Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM).
  16. ↑ (21 January 2016). Lets do it all again updating predictions for the 'real' BIA 10-2474. Collaborative Chemistry.
  17. ↑ (29 January 2016). Will Death in French Drug Trial Lead to Tighter Phase 1 Rules?. www.alzforum.org; Biomedical Research Forum.
  18. ↑ 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 (22 Jan 2016). Essai clinique BIA-102474-101 du laboratoire BIAL : Publication du protocole clinique. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé.
  19. ↑ (2016-01-21). Drame de Rennes : le protocole de l'essai clinique en accusation. sante.lefigaro.fr.
  20. ↑ 20.0 20.1 (21 January 2016). Clinical Study Protocol N° BIA-102474-101 (Version 2.0, 16 October 2015). Le Figaro.
  21. ↑ 21.0 21.1 21.2 21.3 (February 2016). NOTE D'ETAPE : ENQUETE SUR DES INCIDENTS GRAVES SURVENUS DANS LE CADRE DE LA REALISATION D'UN ESSAI CLINIQUE. Inspection générale des affaires sociales.
  22. ↑ (23 January 2016). France investigates drug trial disaster. The Lancet. 387 (10016) 326. doi:10.1016/S0140-6736(16)00154-9.
  23. ↑ (16 January 2016). Expert reaction to French drug trial - reports of one patient dying and five others in hospital and of the Paris prosecutor's office having opened an investigation into what happened. Science Media Centre, London.
  24. ↑ (1 September 2007). Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (CHMP/SWP/28367/07). European Medicines Agency.
  25. ↑ (26 February 2016). Bial cannot rule out link between BIA 10-2474 and lung lesions in study dogs. In-Pharma Technologist.
  26. ↑ 26.0 26.1 26.2 (1 March 2016). Survivor of lethal French drug trial speaks out. The Irish Times.
  27. ↑ 27.0 27.1 27.2 27.3 27.4 27.5 (4 February 2016). Intervention de Marisol Touraine - Conférence de presse - Accident d'essai clinique – point d'étape. Ministère des Affaires sociales et de la Santé.
  28. ↑ 28.0 28.1 (16 January 2016). More details emerge on fateful French drug trial. Science Magazine.
  29. ↑ 29.0 29.1 (22 January 2016). Researchers question design of fatal French clinical trial. Nature News. doi:10.1038/nature.2016.19221.
  30. ↑ 30.0 30.1 (26 January 2016). RSS issues statement regarding tragic 'first-in-man' clinical trial. Royal Statistical Society.
  31. ↑ 31.0 31.1 31.2 31.3 31.4 Essai clinique BIA-102474-101- Bial/Biotrial : Chronologie. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM).
  32. ↑ 32.0 32.1 32.2 (5 February 2016). PRESS RELEASE - IGAS Status Report: Clarifications from Biotrial. www.biotrial.com.
  33. ↑ 33.0 33.1 33.2 (January 15, 2016). Accident "inédit" lors d'un essai clinique: un homme en état de mort cérébrale, cinq hospitalisés. La Depeche.
  34. ↑ (January 15, 2016). France clinical trial: 90 given drug, one man brain-dead. BBC.
  35. ↑ 35.0 35.1 (January 15, 2016). French drug trial disaster leaves one brain dead, five injured. Reuters.
  36. ↑ (15 January 2016). France clinical trial: 'No known antidote' to drug. BBC News.
  37. ↑ (19 January 2016). Essai clinique: le patient décédé était un artiste. L'Edition du Soir Ouest France.
  38. ↑ (2 February 2016). French drug trial death: interview with victim's brother. Channel 4 News.
  39. ↑ 39.0 39.1 (11 March 2016). Essai clinique de Rennes : " Des choses ont été cachées ", selon les proches de la victime. Le Monde.fr.
  40. ↑ 40.0 40.1 (11 March 2016). ESSAI CLINIQUE MORTEL. Le frère de la victime : "Je lui ai dit de ne pas le faire". Le Dauphine.
  41. ↑ (15 January 2016). Ce que l'on sait de l'accident survenu lors d'un essai clinique à Rennes. Le Monde.
  42. ↑ (15 January 2016). Essai thérapeutique à Rennes. Une mort cérébrale, cinq hospitalisés. Ouest-France.
  43. ↑ (15 January 2016). France/Monde - Essai thérapeutique : 90 personnes ont pris la molécule. Ledauphine.com.
  44. ↑ (15 January 2016). French drug trial disaster leaves one brain dead, five injured. Reuters.
  45. ↑ (15 January 2016). French drug trial leaves one brain dead and five critically ill. The Guardian.
  46. ↑ (January 15, 2016). Botched Drug Trial Leaves 1 Brain Dead, 5 in Hospital. ABC, AP.
  47. ↑ (15 January 2016). France Ties Brain-Dead Person to Tests of Bial-Portela Drug. Bloomberg.com.
  48. ↑ (16 January 2016). More Details Emerge on Fateful French Drug Trial. Science.
  49. ↑ Six in hospital after French pain relief drug trial goes wrong. New Scientist.
  50. ↑ 50.0 50.1 50.2 50.3 Six hospitalized in Bial clinical trial in France. BioWorld.com.
  51. ↑ (15 March 2006). Six taken ill after drug trials. BBC.
  52. ↑ Nature 529, 263–264 (21 January 2016) doi:10.1038/nature.2016.19189
  53. ↑ (5 July 2016). Bial vai lançar medicamento para Parkinson no final do Verão. Público (Portugal).
  54. ↑ (January 2016). "Scientists in the dark after French clinical trial proves fatal". Nature. 529 (7586) 263–264. doi:10.1038/nature.2016.19189.
  55. ↑ (15 January 2016). Message from Biotrial. www.biotrial.com.
  56. ↑ (5 February 2016). Communication from Biotrial February 5th, 2016. www.biotrial.com.
  57. ↑ Agence France-Presse. (18 January 2016). Man dies in Rennes hospital after drug trial left him brain dead. The Guardian.
  58. ↑ AFP Paris. (8 March 2016). Man who died in French drug trial had 'unprecedented' reaction, say experts. The Guardian Online.
  59. ↑ (23 May 2016). France tightens rules in wake of fatal clinical trial. Science.
  60. ↑ (February 4, 2016). Todesfall bei Medikamententest: Ministerin wirft Institut Biotrial Fehler vor. Der Spiegel.
  61. ↑ (February 2016). "France releases interim report on drug trial disaster". Lancet. 387 (10019) 634–635. doi:10.1016/S0140-6736(16)00318-4.
  62. ↑ (19 January 2016). EMA Will Assess ANSM Review of Botched Clinical Trial in France. RAPS Regulatory Affairs Professional Society.
  63. ↑ (25 July 2016). Europe overhauls rules for 'first-in-human' trials in wake of French disaster. Science. doi:10.1126/science.aag0686.
  64. ↑ (21 July 2016). Proposals to revise guidance on first-in-human clinical trials. European Medicines Agency, London.
  65. ↑ (24 January 2016). Drugmaker in fatal trial received EU funds. The Financial Times.
  66. ↑ (22 January 2016). FDA works with regulatory partners to understand French-based Biotrial phase 1 clinical study. US Food and Drug Administration.
  67. ↑ (19 January 2016). Zwischenfall bei einer klinischen Prüfung in Frankreich: keine vergleichbaren Fälle in Deutschland. Probandensicherheit hat bei der Genehmigung klinischer Prüfungen höchste Priorität. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM).
  68. ↑ 68.0 68.1 68.2 (November 2016). "Acute Neurologic Disorder from an Inhibitor of Fatty Acid Amide Hydrolase". The New England Journal of Medicine. 375 (18) 1717–1725. doi:10.1056/NEJMoa1604221.
  69. ↑ (19 January 2016). COMMUNIQUE DE PRESSE: Point de situation n°4 concernant les patients hospitalisés au CHU de Rennes et les personnes volontaires incluses dans l'essai clinique réalisé par le centre de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial. University Hospital Rennes.
  70. ↑ (20 January 2016). COMMUNIQUE DE PRESSE: Point de situation n°5 concernant les patients hospitalisés au CHU de Rennes et les personnes volontaires incluses dans l'essai clinique réalisé par le centre de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial. University Hospital Rennes.
  71. ↑ 71.0 71.1 (26 January 2016). COMMUNIQUE DE PRESSE: Point de situation n°7 concernant les patients hospitalisés dans des structures proches de leur domicile et les personnes volontaires incluses dans l'essai clinique réalisé par le centre de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial. University Hospital Rennes.
  72. ↑ (21 January 2016). COMMUNIQUE DE PRESSE: Point de situation n°6 concernant les patients hospitalisés au CHU de Rennes et les personnes volontaires incluses dans l'essai clinique réalisé par le centre de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial. University Hospital Rennes.
  73. ↑ (25 November 2016). CSST Examens des données cliniques et d'imagerie cérébrale des volontaires sains inclus dans l'essai mené avec le BIA 10-2474 et conduit à Rennes. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM).
  74. ↑ (18 January 2016). COMMUNIQUE DE PRESSE: Point de situation n°3 concernant les patients hospitalisés au CHU et les personnes volontaires incluses dans l'essai clinique réalisé par le centre de recherche privé Biotrial pour le compte de la société Bial. University Hospital Rennes.
  75. ↑ (22 December 2016). Fatal French clinical trial failed to check data before raising drug dose. Nature. doi:10.1038/nature.2016.21190.
  76. ↑ (15 January 2016). Essai thérapeutique. Que dit la loi?. Ouest-France.
  77. ↑ (June 2014). "Discovery of MK-4409, a Novel Oxazole FAAH Inhibitor for the Treatment of Inflammatory and Neuropathic Pain". ACS Medicinal Chemistry Letters. 5 (6) 717–721. doi:10.1021/ml5001239.
  78. ↑ (15 October 2009). Merck Pipeline, Oct 2009. Merck.
  79. ↑ Seven studies found for: jnj-42165279. Clinicaltrials.gov.
  80. ↑ 2 studies found for: V158866. Clinicaltrials.gov.
  81. ↑ (July 2009). "Fatty acid amide hydrolase as a potential therapeutic target for the treatment of pain and CNS disorders". Expert Opinion on Drug Discovery. 4 (7) 763–784. doi:10.1517/17460440903018857.
  82. ↑ (October 2013). "Identification of novel third-generation synthetic cannabinoids in products by ultra-performance liquid chromatography and time-of-flight mass spectrometry". Journal of Analytical Toxicology. 37 (8) 517–525. doi:10.1093/jat/bkt062.
  83. ↑ (October 2014). "Characterization of four new designer drugs, 5-chloro-NNEI, NNEI indazole analog, α-PHPP and α-POP, with 11 newly distributed designer drugs in illegal products". Forensic Science International. 243 1–13. doi:10.1016/j.forsciint.2014.03.013.
  84. ↑ (17 January 2016). Janssen Research & Development, LLC Voluntarily Suspends Dosing in Phase 2 Clinical Trials of Experimental Treatment for Mood Disorders. Janssen.com.
  85. ↑ 85.0 85.1 (19 January 2016). FAAH inhibitor safety under microscope after Bial drug trial death. In-Pharma Technologist.

আরও পড়ুন

30em

  • (April 2016). "Implications of the BIA-102474-101 study for review of first-into-human clinical trials". British Journal of Clinical Pharmacology. 81 (4) 582–586. doi:10.1111/bcp.12920.
  • (January 2016). "French drug trial protocol fails to answer key questions". BMJ. 352 (25 January) i466. doi:10.1136/bmj.i466.
  • (2007). "Statistical issues in first-in-man studies. [The report of the Royal Statistical Society's Working Party on Statistical Issues In First-in-Man Studies chaired by Professor Stephen Senn]". Journal of the Royal Statistical Society Series A: Statistics in Society. 170 (Part 3) 517–579. doi:10.1111/j.1467-985x.2007.00481.x.
  • Expert Group on Phase One Clinical Trials (Chairman: Professor Gordon W. Duff). (30 November 2006). Expert Scientific Group on Phase One Clinical Trials - FINAL REPORT. Department of Health, United Kingdom.

বহিঃসংযোগ

উৎস: ইংরেজি উইকিপিডিয়ার “BIA 10-2474” নিবন্ধের অনুবাদ। মূল নিবন্ধ: https://en.wikipedia.org/wiki/BIA_10-2474 এই অনুবাদটি স্বয়ংক্রিয়ভাবে প্রস্তুত করা হয়েছে।

Retrieved from "https://ltrc.sciwiki.in/index.php?title=BIA_10-2474&oldid=6504"