View source for केंद्रीय सहनशीलता

[[प्रतिरक्षा विज्ञान]] (immunology) में, '''केंद्रीय सहनशीलता''' (जिसे '''नकारात्मक चयन''' भी कहा जाता है) उन ''विकासशील'' [[T कोशिका|T]] या [[B कोशिका|B लिम्फोसाइटों]] को समाप्त करने की प्रक्रिया है जो स्व-प्रतिक्रियाशील (autoreactive) होते हैं, अर्थात जो शरीर के प्रति ही [[प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइट|प्रतिक्रिया]] करते हैं।<ref name="Kuby_2013">(2013). "Kuby immunology". W.H. Freeman. ISBN 978-1-4292-1919-8.</ref> स्व-प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइटों के उन्मूलन के माध्यम से, सहनशीलता यह सुनिश्चित करती है कि [[प्रतिरक्षा प्रणाली]] स्वयं के [[पेप्टाइड]]ों पर हमला न करे। लिम्फोसाइट का परिपक्वता (और केंद्रीय सहनशीलता) [[लसीका प्रणाली|प्राथमिक लसीका अंगों]] जैसे [[अस्थि मज्जा]] (bone marrow) और [[थाइमस]] में होती है। स्तनधारियों में, B कोशिकाएं अस्थि मज्जा में परिपक्व होती हैं और T कोशिकाएं थाइमस में परिपक्व होती हैं।

केंद्रीय सहनशीलता पूर्ण नहीं होती है, इसलिए [[परिधीय सहनशीलता]] (peripheral tolerance) एक द्वितीयक तंत्र के रूप में मौजूद है ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि प्राथमिक लसीका अंगों को छोड़ने के बाद T और B कोशिकाएं स्व-प्रतिक्रियाशील न हों।<ref name="Janeway_2001">(2001). [https://archive.org/details/immunobiology00char Immunobiology 5: The Immune System in Health and Disease]. Garland. ISBN 978-0-8153-3642-6.</ref>January 2024 [[परिधीय सहनशीलता]] केंद्रीय सहनशीलता से इस मायने में अलग है कि यह तब होती है जब विकासशील प्रतिरक्षा कोशिकाएं प्राथमिक लसीका अंगों (थाइमस और अस्थि मज्जा) से बाहर निकल जाती हैं, परिधि में उनके निर्यात से पहले।

== कार्य ==
केंद्रीय सहनशीलता उचित प्रतिरक्षा कोशिका कार्यप्रणाली के लिए आवश्यक है क्योंकि यह सुनिश्चित करने में मदद करती है कि परिपक्व B कोशिकाएं और T कोशिकाएं स्व-प्रतिजनों (self-antigens) को विदेशी रोगाणुओं के रूप में न पहचानें।<ref name="Sprent_2001" /> अधिक विशेष रूप से, केंद्रीय सहनशीलता आवश्यक है क्योंकि T कोशिका रिसेप्टर्स (TCRs) और B कोशिका रिसेप्टर्स (BCRs) कोशिकाओं द्वारा यादृच्छिक दैहिक पुनर्व्यवस्था (random somatic rearrangement) के माध्यम से बनाए जाते हैं। यह प्रक्रिया, जिसे [[V(D)J पुनर्संयोजन]] (V(D)J recombination) के रूप में जाना जाता है, महत्वपूर्ण है क्योंकि यह रिसेप्टर विविधता को बढ़ाती है जो इस संभावना को बढ़ाती है कि B कोशिकाओं और T कोशिकाओं में नवीन प्रतिजनों के लिए रिसेप्टर्स होंगे। [[जंक्शनल विविधता]] (Junctional diversity) पुनर्संयोजन के दौरान होती है और BCRs और TCRs की विविधता को और बढ़ाने का कार्य करती है। यादृच्छिक TCRs और BCRs का उत्पादन रोगाणुओं के खिलाफ रक्षा का एक महत्वपूर्ण तरीका है क्योंकि उनकी उत्परिवर्तन दर उच्च होती है। यह प्रक्रिया किसी प्रजाति के अस्तित्व को बढ़ावा देने में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, क्योंकि एक प्रजाति के भीतर रिसेप्टर व्यवस्थाओं की विविधता होगी - यह प्रजाति के कम से कम एक सदस्य के पास नवीन प्रतिजन के लिए रिसेप्टर्स होने की बहुत उच्च संभावना को सक्षम बनाता है।

जबकि दैहिक पुनर्संयोजन की प्रक्रिया एक सफल प्रतिरक्षा रक्षा के लिए आवश्यक है, यह स्व-प्रतिक्रियाशीलता (autoreactivity) का कारण बन सकती है। उदाहरण के लिए, कार्यात्मक [[पुनर्संयोजन-सक्रिय जीन|RAG1/2]] की कमी, जो दैहिक पुनर्संयोजन के लिए आवश्यक एंजाइम हैं, प्रतिरक्षा साइटोपेनिया के विकास से जुड़ी है जिसमें रोगी की रक्त कोशिकाओं के खिलाफ एंटीबॉडी का उत्पादन होता है।<ref>(March 2014). "Autoimmunity due to RAG deficiency and estimated disease incidence in RAG1/2 mutations". ''The Journal of Allergy and Clinical Immunology''. 133 (3) 880–2.e10. doi:[https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.11.038 10.1016/j.jaci.2013.11.038].</ref> यादृच्छिक रिसेप्टर पुनर्संयोजन की प्रकृति के कारण, कुछ BCRs और TCRs का उत्पादन होगा जो स्व-प्रतिजनों को विदेशी के रूप में पहचानते हैं। यह समस्याग्रस्त है, क्योंकि यदि ये B और T कोशिकाएं सक्रिय हो जाती हैं, तो केंद्रीय सहनशीलता तंत्र द्वारा मारे या निष्क्रिय नहीं किए जाने पर ये स्वयं के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करेंगी।January 2024 इसलिए, केंद्रीय सहनशीलता के बिना, प्रतिरक्षा प्रणाली स्वयं पर हमला कर सकती है, जो टिकाऊ नहीं है और इसके परिणामस्वरूप ऑटोइम्यून विकार हो सकता है।January 2024

== तंत्र ==
केंद्रीय सहनशीलता का परिणाम लिम्फोसाइटों की एक आबादी है जो स्व-प्रतिजनों के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं करती है। ये कोशिकाएं विदेशी प्रतिजनों को पहचानने के लिए अपनी TCR या BCR विशिष्टता का उपयोग करती हैं, ताकि उन प्रतिजनों के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में अपनी विशिष्ट भूमिका निभा सकें।<ref name="Sprent_2001" />

इस तरह, केंद्रीय सहनशीलता के तंत्र यह सुनिश्चित करते हैं कि जो लिम्फोसाइट स्व-प्रतिजनों को इस तरह पहचानेंगे कि वे मेजबान को खतरे में डाल सकते हैं, उन्हें परिधि में जारी नहीं किया जाता है।

यह ध्यान देने योग्य है कि T कोशिकाएं, सहनशीलता तंत्र के बावजूद, कम से कम कुछ हद तक स्व-प्रतिक्रियाशील होती हैं। पारंपरिक T कोशिकाओं के TCR को [[प्रमुख ऊतक अनुकूलता परिसर]] (MHC) अणुओं (CD8+ T कोशिकाओं के मामले में [[MHC वर्ग I]] या CD4+ T कोशिकाओं के मामले में [[MHC वर्ग II]]) के हिस्सों को पहचानने में सक्षम होना चाहिए ताकि एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिका के साथ उचित बातचीत हो सके। इसके अलावा, [[नियामक T कोशिका|नियामक T कोशिकाओं]] (Treg कोशिकाएं) के TCR सीधे स्व-प्रतिजनों के प्रति प्रतिक्रियाशील होते हैं (हालांकि उनकी स्व-प्रतिक्रियाशीलता बहुत मजबूत नहीं होती है) और इस स्व-प्रतिक्रियाशीलता का उपयोग प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने के लिए करते हैं, जब प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय नहीं होना चाहिए तब उसे दबाकर।<ref name="Klein_2019" /> महत्वपूर्ण रूप से, लिम्फोसाइट केवल उन प्रतिजनों के प्रति सहनशीलता विकसित कर सकते हैं जो अस्थि मज्जा (B कोशिकाओं के लिए) और थाइमस (T कोशिकाओं के लिए) में मौजूद होते हैं।

=== T कोशिका ===
T कोशिका पूर्वज (जिन्हें [[थाइमोसाइट]] भी कहा जाता है) [[अस्थि मज्जा]] में बनाए जाते हैं और फिर [[थाइमस]] में चले जाते हैं जहाँ वे अपना विकास जारी रखते हैं।<ref name="Kuby_2013" /> इस विकास के दौरान, थाइमोसाइट्स [[V(D)J पुनर्संयोजन]] करते हैं और कुछ विकासशील T कोशिका क्लोन ऐसे TCR का उत्पादन करते हैं जो पूरी तरह से गैर-कार्यात्मक होते हैं (पेप्टाइड-MHC परिसरों को बांधने में असमर्थ) और कुछ ऐसे TCR का उत्पादन करते हैं जो स्व-प्रतिक्रियाशील होते हैं और इसलिए ऑटोइम्यूनिटी को बढ़ावा दे सकते हैं। इसलिए इन "समस्याग्रस्त" क्लोनों को विशिष्ट तंत्रों द्वारा T कोशिकाओं के पूल से हटा दिया जाता है।

सबसे पहले, "'''सकारात्मक चयन'''" (positive selection) के दौरान थाइमोसाइट्स का परीक्षण किया जाता है कि क्या उनका TCR ठीक से काम करता है और गैर-कार्यात्मक TCR वाले लोगों को [[एपोप्टोसिस]] (कोशिका मृत्यु) द्वारा हटा दिया जाता है।<ref name="Klein_2019" /> इस तंत्र का नाम इसलिए पड़ा है क्योंकि यह जीवित रहने के लिए केवल उन थाइमोसाइट्स का चयन करता है जिनके TCR थाइमस में एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं पर पेप्टाइड-MHC परिसरों के साथ '''बातचीत करते हैं'''।

सकारात्मक चयन के अंतिम चरण के दौरान, "'''[[MHC प्रतिबंध]]'''" (या वंश प्रतिबद्धता) नामक एक और प्रक्रिया होती है। इस प्रक्रिया में जिन थाइमोसाइट्स के TCR MHCI ([[MHC वर्ग I]]) अणुओं को पहचानते हैं, वे CD4- CD8+ बन जाते हैं और जिन थाइमोसाइट्स के TCR MHCII ([[MHC वर्ग II]]) को पहचानते हैं, वे CD4+ CD8- बन जाते हैं।

बाद में, सकारात्मक रूप से चयनित थाइमोसाइट्स "'''नकारात्मक चयन'''" (negative selection) से गुजरते हैं जो थाइमोसाइट्स का स्व-प्रतिक्रियाशीलता के लिए परीक्षण करता है। जो कोशिकाएं दृढ़ता से स्व-प्रतिक्रियाशील होती हैं (और इसलिए मेजबान कोशिकाओं पर हमला करने के लिए प्रवृत्त होती हैं) उन्हें एपोप्टोसिस द्वारा हटा दिया जाता है। थाइमोसाइट्स जो अभी भी स्व-प्रतिक्रियाशील हैं, लेकिन केवल थोड़ा सा, वे T नियामक (Treg) कोशिकाओं में विकसित होते हैं। जो थाइमोसाइट्स स्व-प्रतिक्रियाशील नहीं होते हैं, वे परिपक्व भोले (naïve) T कोशिकाएं बन जाते हैं। Treg और परिपक्व भोले T कोशिकाएं दोनों बाद में द्वितीयक लसीका अंगों में चले जाते हैं।<ref name="Klein_2019" /> नकारात्मक चयन का नाम इसलिए पड़ा है क्योंकि यह जीवित रहने के लिए केवल उन थाइमोसाइट्स का चयन करता है जिनके TCR थाइमस में एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं पर पेप्टाइड-MHC परिसरों के साथ '''बातचीत नहीं करते हैं''' (या केवल थोड़ा ही बातचीत करते हैं)।

दो अन्य शब्द - अवशिष्ट (recessive) और प्रभावी (dominant) सहनशीलता भी T कोशिका केंद्रीय सहनशीलता के संबंध में महत्वपूर्ण हैं। दोनों शब्द किसी विशेष प्रतिजन (आमतौर पर स्व-प्रतिजन) के प्रति सहनशीलता स्थापना के दो संभावित तरीकों को संदर्भित करते हैं। "'''अवशिष्ट सहनशीलता'''" का अर्थ है कि प्रतिजन उन T कोशिकाओं के विलोपन के माध्यम से सहन किया जाता है जो प्रतिजन के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सुविधाजनक बनाएंगे (नकारात्मक चयन में स्व-प्रतिक्रियाशील कोशिकाओं का विलोपन)। "'''प्रभावी सहनशीलता'''" का अर्थ है कि प्रतिजन के लिए विशिष्ट T कोशिका क्लोन Treg कोशिकाओं में बदल जाते हैं और इसलिए प्रतिजन के खिलाफ प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबा देते हैं (नकारात्मक चयन के दौरान Treg चयन)।<ref name="Klein_2019" />

'''T कोशिका सहनशीलता के चरण''' <ref name="Sprent_2001"/>

# '''T कोशिका पूर्वगामियों का विकास'''
T कोशिका पूर्वगामी [[अस्थि मज्जा]] (BM) से उत्पन्न होते हैं। सबसे शुरुआती हेमेटोपोएटिक पूर्वगामियों की आबादी में विभेदित कोशिकाओं के मार्कर नहीं होते हैं (इसलिए उन्हें Lin- "वंशावली नकारात्मक" कहा जाता है) लेकिन वे SCA1 (स्टेम सेल एंटीजन) और KIT (स्टेम सेल फैक्टर SCF के लिए रिसेप्टर) जैसे अणुओं को व्यक्त करते हैं। इन मार्करों के आधार पर कोशिकाओं को LSKs (Lineage-SCA1-KIT) कहा जाता है। इस आबादी को CD150 और FMS-संबंधित टायरोसिन काइनेज 3 (FLT3) जैसे मार्करों की अभिव्यक्ति के आधार पर CD150+ FLT3-हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं (HSCs) और CD150- FLT3low मल्टीपोटेंट पूर्वगामियों (MPPs) में विभाजित किया जा सकता है। HSCs "सच्ची [[हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिका]]एं" हैं क्योंकि उनमें आत्म-नवीनीकरण (नए HSCs उत्पन्न करना) की क्षमता होती है और उनमें सभी रक्त कोशिका प्रकारों में विभेदित होने की क्षमता भी होती है। HSCs के प्रत्यक्ष वंशज अधिक परिपक्व मल्टीपोटेंट पूर्वगामी (MPPs) हैं जो अत्यधिक प्रसार करते हैं, सभी रक्त कोशिका प्रकारों में विभेदित हो सकते हैं लेकिन आत्म-नवीनीकरण में सक्षम नहीं हैं (उनमें अनिश्चित काल तक नए MPPs उत्पन्न करने की क्षमता नहीं होती है और इसलिए नए MPPs के निर्माण के लिए HSCs की आवश्यकता होती है)। कुछ MPPs आगे चलकर FLT3 की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं (CD150- FLT3high बनकर) और लिम्फोइड वंशावली (उदाहरण के लिए Rag1) के लिए विशिष्ट जीन को अपग्रेड करना शुरू करते हैं (लेकिन Lin- बने रहते हैं)। ये पूर्वगामी (जो अभी भी LSK कोशिकाओं से संबंधित हैं) दो समान आबादी से बने होते हैं जिन्हें लिम्फोइड-प्राइम्ड MPPs (LMPPs) और प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वगामी (ELPs) कहा जाता है। LMPPs/ELPs बाद में सामान्य लिम्फोइड पूर्वगामियों (CLPs) को जन्म देते हैं। ये कोशिकाएं (FLT3high LIN- KITlow) LSK पूल से संबंधित नहीं हैं, अधिक परिपक्व हैं और लिम्फोइड वंशावली की ओर अधिक प्रवृत्त हैं, जिसका अर्थ है कि सामान्य परिस्थितियों में वे अंततः T या B कोशिकाओं या अन्य लिम्फोसाइटों ([[नेचुरल किलर सेल|NK कोशिकाओं]]) को जन्म देंगी। लेकिन चूंकि वे केवल पूर्वगामी हैं, इसलिए उनका कोशिका भाग्य सख्ती से पूर्व निर्धारित नहीं है और उनमें अभी भी अन्य वंशावलियों में विभेदित होने की क्षमता है।

# '''थाइमस में प्रवास'''
अस्थि मज्जा (BM) से पूर्वगामी, यहां तक कि HSCs में भी, बेतरतीब ढंग से रक्तप्रवाह में BM से बाहर निकलने की क्षमता होती है और इसलिए उन्हें वहां आसानी से पहचाना जा सकता है। इसलिए, उत्पन्न होने के बाद, T कोशिका पूर्वगामी BM से बाहर निकल जाते हैं और बेतरतीब ढंग से रक्त द्वारा पूरे शरीर में ले जाए जाते हैं। जिस क्षण वे [[थाइमस|थाइमिक]] कॉर्टिको-मेडुलरी जंक्शन में पोस्टकैपिलरी वेन्यूल्स तक पहुंचते हैं, वे धीमे होने लगते हैं और एंडोथेलियम पर लुढ़कने लगते हैं, क्योंकि सभी पूर्वगामी, LSK कोशिकाओं सहित, अपनी सतह पर [[ग्लाइकोप्रोटीन]] PSGL1 व्यक्त करते हैं, जो P-सेलेक्टिन के लिए एक लिगैंड है, जो थाइमिक एंडोथेलियम पर व्यक्त होता है। लेकिन उपरोक्त सभी T कोशिका पूर्वगामियों में से, केवल LMPPs/ELPs और CLPs ही केमोकाइन रिसेप्टर्स CCR7 और CCR9 व्यक्त करते हैं जो उन्हें थाइमस में प्रवेश करने में सक्षम बनाते हैं। थाइमिक एंडोथेलियम केमोकाइन CCL19 और CCL21 को व्यक्त करता है, जो CCR7 के लिए लिगैंड हैं और CCL25 जो CCR9 के लिए एक लिगैंड है। थाइमिक प्रवेश का अंतिम भाग अभी पूरी तरह से समझा नहीं गया है। सुझाया गया मॉडल यह है कि पूर्वगामियों द्वारा केमोकाइन की रिसेप्टर संवेदनशीलता उनके इंटीग्रिन्स (सुझाए गए इंटीग्रिन्स VLA-4 और LFA-1 हैं) को सक्रिय करती है जो एंडोथेलियम पर लिगैंड्स के साथ जुड़ते हैं। यह अंतःक्रिया लुढ़कने को रोकती है, सेलुलर गिरफ्तारी की ओर ले जाती है और अंततः थाइमस के अंदर केमोकाइन ग्रेडिएंट के साथ ट्रांसमाइग्रेशन की ओर ले जाती है। इसलिए, सभी पूर्वगामी थाइमिक एंडोथेलियम पर लुढ़केंगे, लेकिन केवल LMPPs/ELPs और CLPs ही थाइमस में प्रवेश करेंगे क्योंकि केवल उनके पास ऐसा करने के लिए उचित रिसेप्टर उपकरण हैं। यह तंत्र [[ल्यूकोसाइट एक्सट्रावेसेशन|ट्रांसमाइग्रेशन]] के समान है, जिसका उपयोग ल्यूकोसाइट्स द्वारा लिम्फ नोड्स या सूजन वाले ऊतकों में प्रवेश करने के लिए किया जाता है।

# '''प्रारंभिक थाइमिक विकास'''
जिस क्षण LMPPs/ETPs और CLPs कॉर्टिकोमेडुलरी जंक्शन में थाइमस में प्रवेश करते हैं, उन्हें थाइमस सेटलिंग पूर्वगामी (TSPs) के रूप में जाना जाता है। TSPs अत्यधिक प्रसार करते हैं और थाइमस के सबकैप्सुलर ज़ोन में प्रवास करना शुरू कर देते हैं। यह स्पष्ट नहीं है कि कौन से संकेत प्रवास को प्रेरित करते हैं। एक संभावना यह है कि वे CXCR4, CCR7 और CCR9 रिसेप्टर्स का उपयोग करके केमोकाइन ग्रेडिएंट के साथ प्रवास करते हैं, लेकिन प्रवास केवल इंटीग्रिन्स और अन्य कोशिकाओं और ECM (एक्स्ट्रा-सेलुलर मैट्रिक्स) की अंतःक्रियाओं द्वारा भी संचालित हो सकता है, जिसमें केमोकाइन की प्रत्यक्ष भागीदारी नहीं होती है। जैसे-जैसे वे सबकैप्सुलर ज़ोन की ओर प्रवास करते हैं, TSPs अपने विभेदन में आगे बढ़ते रहते हैं, जो मुख्य रूप से थाइमिक सूक्ष्म वातावरण द्वारा संचालित होता है। TSPs और अन्य बाद के पूर्वगामियों को सूक्ष्म वातावरण से प्राप्त होने वाले कई संकेतों में से, [[नॉच सिग्नलिंग पाथवे|नॉच सिग्नलिंग]] उनके विभेदन भाग्य को चलाने के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। पूर्वगामी नॉच1 रिसेप्टर व्यक्त करते हैं जो थाइमिक ऊतक में मौजूद लिगैंड्स द्वारा सक्रिय होता है। नॉच पाथवे का बाद का सक्रियण अन्य कोशिका वंशावलियों को उत्पन्न करने की पूर्वगामियों की क्षमता के क्रमिक नुकसान की ओर ले जाता है और वे अंततः केवल T कोशिकाएं बनाने में सक्षम हो जाते हैं, लेकिन यह विभेदन के बाद के चरणों में होता है। TSPs के चरण में, पूर्वगामी अभी भी लिम्फोइड और माइलॉयड दोनों कोशिकाएं बनाने की क्षमता रखते हैं। अन्य कोशिका वंशावलियों (मुख्य रूप से इन विट्रो में) को उत्पन्न करने की उनकी क्षमता को देखते हुए, यह भी बहस का विषय है कि क्या वे शारीरिक रूप से, कम से कम आंशिक रूप से, थाइमस में मौजूद अन्य कोशिका प्रकारों, मुख्य रूप से प्लाज्मासाइटोइड डेंड्रिटिक कोशिकाओं (pDCs) की पीढ़ी में योगदान दे सकते हैं। लेकिन यह अभी तक स्पष्ट रूप से सिद्ध नहीं हुआ है।

# '''DN से DP चरण'''
अगले चरण में, TSPs प्रारंभिक थाइमिक पूर्वगामियों (ETPs) को जन्म देते हैं, जिन्हें डबल नेगेटिव 1 (DN1) कोशिकाएं भी कहा जाता है। "डबल नेगेटिव" शब्द इस तथ्य को संदर्भित करता है कि इस चरण में पूर्वगामी CD4 या CD8 कोरिएसेप्टर्स को व्यक्त नहीं करते हैं (कभी-कभी उन्हें "ट्रिपल नेगेटिव" भी कहा जाता है क्योंकि वे CD3 कॉम्प्लेक्स को भी व्यक्त नहीं करते हैं)। DN चरणों को सतह मार्करों CD44 और CD25 की अभिव्यक्ति द्वारा प्रतिष्ठित किया जा सकता है, जिसमें DN1 कोशिकाएं CD44+ CD25- होती हैं। TSPs के समान, DN1 कोशिकाएं अभी भी T कोशिकाओं के अलावा अन्य कोशिका प्रकारों, जैसे B कोशिकाएं, NK कोशिकाएं, DCs और मैक्रोफेज (लिम्फोइड और माइलॉयड वंशावली) उत्पन्न करने में सक्षम हैं। लेकिन, नॉच सिग्नलिंग के कारण, वे GATA3 और TCF1 जैसे ट्रांसक्रिप्शन कारकों (TFs) की अभिव्यक्ति द्वारा T कोशिका वंशावली के प्रति प्रतिबद्ध होना शुरू कर देते हैं। इसके बाद, DN1 कोशिकाएं DN2 कोशिकाओं में विभेदित होती हैं, जो CD44+ और CD25+ होती हैं। DN2 चरण को आगे दो उप-चरणों DN2a और DN2b में विभाजित किया जा सकता है। पहले के DN2a उप-चरण से बाद के DN2b में संक्रमण को प्रतिबद्धता भी कहा जाता है, क्योंकि इसी क्षण T कोशिका पूर्वगामी अंततः और पूरी तरह से अन्य कोशिका वंशावलियों को उत्पन्न करने की अपनी क्षमता खो देते हैं और उस क्षण से वे (इन विट्रो में भी) केवल T कोशिकाओं में विभेदित हो सकते हैं। प्रतिबद्धता के बाद, DN2b उप-चरण में, पूर्वगामी CD3 कॉम्प्लेक्स (भविष्य के TCR रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स का सिग्नलिंग घटक) का उत्पादन भी शुरू कर देते हैं। इसके बाद, पूर्वगामी DN3 चरण में अपना विभेदन जारी रखते हैं जिसमें वे CD44- CD25+ होते हैं। इस चरण में, कोशिकाएं अंततः थाइमस के सबकैप्सुलर ज़ोन में पहुंचती हैं, आगे प्रसार करती हैं और सबसे महत्वपूर्ण बात, [[RAG1|Rag1 और Rag2]] (T या B कोशिका रिसेप्टर्स के V(D)J पुनर्संयोजन के रिकॉम्बिनेस) को व्यक्त करना शुरू करती हैं। इसलिए, यह DN3 चरण है जिस पर T कोशिका पूर्वगामी अपने TCRs का निर्माण शुरू करते हैं। यह भी इसी चरण में होता है जब पूर्वगामी तय करते हैं कि वे αβ या γδ T कोशिका बनेंगे। इस निर्णय चरण को कैसे लिया जाता है, इसके दो संभावित मॉडल हैं। पहली संभावना यह है कि कोशिका भाग्य केवल पूर्वगामी के विकास के दौरान अन्य कोशिका वंशावलियों के विकास के समान प्रतिबद्धता द्वारा निर्धारित किया जाता है। इसलिए, कुछ T कोशिका पूर्वगामी γδ T कोशिका के लिए प्रतिबद्ध होते हैं और इसलिए इस चरण में γδTCR को पुनर्संयोजित करते हैं और कुछ αβ T कोशिका के लिए प्रतिबद्ध होते हैं और इसी तरह αβTCR को पुनर्संयोजित करते हैं। दूसरा और आम तौर पर अधिक स्वीकृत मॉडल यह है कि प्रतिबद्धता TCR पुनर्व्यवस्था और गठन के दौरान निर्धारित की जाती है। चूंकि V(D)J पुनर्संयोजन एक चरण-दर-चरण प्रक्रिया है, पूर्वगामी सबसे पहले γδTCR का उत्पादन करने के लिए अपने जीन को पुनर्संयोजित करते हैं। उस क्षण, नवगठित TCR द्वारा उत्पन्न संकेत की शक्ति निर्णय लेती है। यदि γδTCR ठीक से बनता है और थाइमस में मौजूद लिगैंड्स के साथ अंतःक्रिया करके मजबूत संकेत प्राप्त करता है, तो पूर्वगामी विशिष्ट चयन प्रक्रियाओं के माध्यम से γδ T कोशिका में अपना विकास जारी रखता है। यदि T कोशिका पूर्वगामी केवल कमजोर संकेत प्राप्त करता है, तो γδTCR गठन को रद्द कर दिया जाता है और αβTCR की ओर पुनर्संयोजन शुरू हो जाता है। वे पूर्वगामी सबसे पहले TCRβ श्रृंखला को पुनर्संयोजित करते हैं और इसे इनवेरिएंट TCRα (प्रतिस्थापन श्रृंखला) और पिछले चरणों में गठित CD3 कॉम्प्लेक्स के साथ जोड़कर तथाकथित प्री-TCR बनाते हैं। इस समयपूर्व TCR के साथ, वे '''β-चयन''' नामक प्रक्रिया में प्रवेश करते हैं। यह एक नियंत्रण चरण है, जिसमें पूर्वगामी को जीवित रहने के लिए प्री-TCR से सकारात्मक संकेत प्राप्त करने की आवश्यकता होती है। उन्हें CXCR4 (लिगैंड CXCL12 है) से भी संकेत की आवश्यकता होती है जो यहां प्रवास को निर्देशित करने के लिए नहीं बल्कि नॉच सिग्नलिंग के साथ-साथ जीवित रहने के संकेत के रूप में कार्य करता है। इसलिए, β-चयन चरण नियंत्रित करता है कि क्या TCRβ श्रृंखला ठीक से गठित और कार्यात्मक है। इसे केवल TCRβ श्रृंखला के लिए विशिष्ट सकारात्मक चयन के रूप में भी समझा जा सकता है (TCRα श्रृंखला अभी तक गठित नहीं हुई है) लेकिन आत्म-प्रतिक्रियाशीलता के लिए नियंत्रण इस चरण में शामिल नहीं है और बाद में आता है, विशेष रूप से मेडुलरी अनुभाग में। जो कोशिकाएं कार्यात्मक γδTCR या प्री-TCR नहीं बनाती हैं या β-चयन के माध्यम से सफलतापूर्वक पारित नहीं होती हैं, उन्हें एपोप्टोसिस द्वारा हटा दिया जाता है। जो कोशिकाएं सफलतापूर्वक β-चयन पास कर लेती हैं, वे अपना विकास D में जारी रखती हैं।

N4 चरण में, CD25 की अभिव्यक्ति रुक जाती है और कोशिकाएं CD44- CD25- हो जाती हैं तथा थाइमस के कॉर्टेक्स (thymic cortex) के भीतर प्रवास करना शुरू कर देती हैं। यह अभी भी पूरी तरह स्पष्ट नहीं है कि इस प्रवास को क्या प्रेरित करता है। संभवतः, DN4 कोशिकाओं पर मौजूद रिसेप्टर्स CXCR4 और CXCR9, केमोकाइन्स CXCL12 और CCL25 के ग्रेडिएंट के साथ प्रवास को प्रेरित करते हैं, हालाँकि कॉर्टेक्स में प्रवास के अन्य मॉडल मुख्य रूप से कोशिकाओं के व्यापक प्रसार या थाइमस में तरल धाराओं के कारण उनकी गतिशीलता पर आधारित थे, जिसमें केमोकाइन-संचालित प्रवास की प्रत्यक्ष भागीदारी नहीं थी। DN4 कोशिकाएं बाद में CD8 और CD4 कोरिएसेप्टर्स की अभिव्यक्ति शुरू करती हैं और CD8+ CD4+ DP कोशिकाएं बन जाती हैं (DP का अर्थ है डबल पॉजिटिव क्योंकि वे दोनों कोरिएसेप्टर्स को व्यक्त करती हैं)। एक बार थाइमस के कॉर्टेक्स में पहुँचने के बाद, DP कोशिकाएं TCRα श्रृंखला के पुनर्व्यवस्था को अंतिम रूप देती हैं, जिसके परिणामस्वरूप पूर्ण αβTCR कॉम्प्लेक्स का उत्पादन होता है, जो यह दर्शाता है कि कोशिकाएं सकारात्मक चयन (positive selection) में प्रवेश करने के लिए तैयार हैं, जो थाइमस के कॉर्टेक्स में होता है।

# '''सकारात्मक चयन (positive selection)''' के दौरान, T कोशिकाओं की पेप्टाइड-MHC कॉम्प्लेक्स के साथ आत्मीयता (affinity) से जुड़ने की क्षमता की जाँच की जाती है। यदि T कोशिका [[MHC class I]] या [[MHC class II]] कॉम्प्लेक्स से नहीं जुड़ पाती है, तो उसे जीवित रहने के संकेत नहीं मिलते हैं, इसलिए वह एपोप्टोसिस (apoptosis) के माध्यम से मर जाती है। पेप्टाइड-MHC कॉम्प्लेक्स के लिए पर्याप्त आत्मीयता वाले T सेल रिसेप्टर्स को जीवित रहने के लिए चुना जाता है।
#* इस आधार पर कि T कोशिका MHC I से जुड़ती है या II से, वह क्रमशः [[Cytotoxic T cell|CD8+]] या [[T helper cell|CD4+]] T कोशिका बन जाएगी।
#* सकारात्मक चयन थाइमस के कॉर्टेक्स में थाइमिक एपिथेलियल कोशिकाओं की मदद से होता है जिनमें सतह पर MHC I और MHC II अणु होते हैं।
# '''नकारात्मक चयन (negative selection)''' के दौरान, T कोशिकाओं का परीक्षण उनके 'स्व' (self) के प्रति आत्मीयता के लिए किया जाता है। यदि वे किसी 'स्व' पेप्टाइड से जुड़ती हैं, तो उन्हें एपोप्टोसिस (क्लोनल विलोपन की प्रक्रिया) के लिए संकेत दिया जाता है।
#* थाइमिक एपिथेलियल कोशिकाएं T कोशिकाओं को 'स्व' के प्रति उनकी आत्मीयता का परीक्षण करने के लिए 'स्व' एंटीजन प्रदर्शित करती हैं।
#* ट्रांसक्रिप्शनल रेगुलेटर [[Autoimmune regulator|AIRE]] और [[FEZF1|Fezf2]] थाइमस में थाइमिक एपिथेलियल कोशिकाओं पर 'स्व' ऊतक एंटीजन की अभिव्यक्ति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।
#* नकारात्मक चयन कॉर्टिको-मेडुलरी जंक्शन और थाइमिक मेडुला में होता है।
# जो T कोशिकाएं 'स्व' से नहीं जुड़ती हैं, लेकिन एंटीजन/MHC कॉम्प्लेक्स को पहचानती हैं, और या तो CD4+ या CD8+ होती हैं, वे परिपक्व 'नाइव' (naïve) T कोशिकाओं के रूप में द्वितीयक लिम्फोइड अंगों में प्रवास करती हैं।

[[Regulatory T cell|नियामक T कोशिकाएं]] (Regulatory T cells) T कोशिकाओं का एक और प्रकार हैं जो थाइमस में परिपक्व होती हैं। T reg कोशिकाओं का चयन थाइमिक मेडुला में होता है और यह [[FOXP3]] के ट्रांसक्रिप्शन के साथ होता है। T reg कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली को तब दबाकर ऑटोइम्यूनिटी को नियंत्रित करने के लिए महत्वपूर्ण हैं जब इसे सक्रिय नहीं होना चाहिए।

=== B कोशिका ===
[[File:B_cell_central_tolerance.png|thumb|यह चित्र अस्थि मज्जा (bone marrow) में B कोशिका चयन की प्रक्रिया को दर्शाता है।]]अस्थि मज्जा में अपरिपक्व B कोशिकाएं नकारात्मक चयन (negative selection) से गुजरती हैं जब वे स्व-पेप्टाइड्स (self peptides) से जुड़ती हैं।<ref name="Sprent_2001" />

उचित रूप से कार्य करने वाले B कोशिका रिसेप्टर्स गैर-स्व एंटीजन, या रोगजनक-संबद्ध आणविक प्रोटीन ([[PAMPs]]) को पहचानते हैं।<ref name="Kuby_2013" />

'''BCRs की स्व-प्रतिक्रियाशीलता (autoreactivity) के मुख्य परिणाम'''<ref name="Kuby_2013" />
# [[Apoptosis|एपोप्टोसिस]] (क्लोनल विलोपन)
# [[Receptor editing|रिसेप्टर संपादन]]: स्व-प्रतिक्रियाशील B कोशिका जीनों को पुनर्व्यवस्थित करके विशिष्टता बदल लेती है और एक नया BCR विकसित करती है जो स्व (self) के प्रति प्रतिक्रिया नहीं करता है। यह प्रक्रिया B कोशिका को एपोप्टोसिस के लिए संकेत मिलने या ऊर्जाहीन (anergic) होने से पहले BCR को संपादित करने का अवसर देती है।
# [[Clonal anergy|एनर्जी]] (अक्रियता की स्थिति) का प्रेरण

== आनुवंशिक रोग ==

केंद्रीय सहनशीलता (central tolerance) में आनुवंशिक दोष ऑटोइम्यूनिटी (स्व-प्रतिरक्षा) का कारण बन सकते हैं।

* [[APECED#Type 1|ऑटोइम्यून पॉलीएंडोक्रिनोपैथी सिंड्रोम टाइप I]] मानव जीन [[Autoimmune Regulator|AIRE]] में उत्परिवर्तन के कारण होता है। इसके परिणामस्वरूप थाइमस में परिधीय एंटीजन की अभिव्यक्ति की कमी हो जाती है, और इसलिए इंसुलिन जैसे प्रमुख परिधीय प्रोटीन के प्रति नकारात्मक चयन की कमी हो जाती है।<ref name="Anderson_2002">(November 2002). "Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein". ''Science''. 298 (5597) 1395–1401. doi:[https://doi.org/10.1126/science.1075958 10.1126/science.1075958].</ref> इसके परिणामस्वरूप कई ऑटोइम्यून लक्षण उत्पन्न होते हैं।

== इतिहास ==
इस संदर्भ में "सहनशीलता" (tolerance) शब्द का पहला उपयोग 1945 में रे ओवेन द्वारा किया गया था, जब उन्होंने देखा कि डाइजाइगोटिक जुड़वां मवेशियों में एंटीबॉडी का उत्पादन नहीं होता था जब जुड़वां बच्चों में से एक को दूसरे का रक्त इंजेक्ट किया गया था।<ref name="Schwartz_2012">(April 2012). "Historical overview of immunological tolerance". ''Cold Spring Harbor Perspectives in Biology''. 4 (4). doi:[https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006908 10.1101/cshperspect.a006908].</ref> उनके निष्कर्षों की पुष्टि बाद में हासेक और बिलिंगम के प्रयोगों द्वारा की गई। परिणामों की व्याख्या बर्नेट के [[clonal selection|क्लोनल चयन]] परिकल्पना द्वारा की गई थी। बर्नेट और मेडावर ने प्रतिरक्षा सहनशीलता कैसे काम करती है, यह समझाने के लिए अपने काम के लिए 1960 में नोबेल पुरस्कार जीता।

== संदर्भ ==
<references />

[[Category:Immunology]]

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''स्रोत:'' अंग्रेज़ी विकिपीडिया के “Central tolerance” लेख का अनुवाद।
''मूल लेख:'' https://en.wikipedia.org/wiki/Central_tolerance
''यह अनुवाद स्वचालित रूप से तैयार किया गया है।''