కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ

From LTRC

కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ (Combinatorial chemistry) అనేది ఒకే ప్రక్రియలో పెద్ద సంఖ్యలో (పదుల నుండి వేల లేదా మిలియన్ల వరకు) సమ్మేళనాలను తయారు చేయడానికి వీలు కల్పించే రసాయన సంశ్లేషణ పద్ధతులను కలిగి ఉంటుంది. ఈ కాంపౌండ్ లైబ్రరీలను మిశ్రమాలుగా, వ్యక్తిగత సమ్మేళనాల సెట్లుగా లేదా కంప్యూటర్ సాఫ్ట్‌వేర్ ద్వారా రూపొందించబడిన రసాయన నిర్మాణాల రూపంలో తయారు చేయవచ్చు.[1] కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీని చిన్న అణువుల మరియు పెప్టైడ్ల సంశ్లేషణ కోసం ఉపయోగించవచ్చు.

లైబ్రరీలలోని ఉపయోగకరమైన భాగాలను గుర్తించడానికి అనుమతించే వ్యూహాలు కూడా కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీలో భాగంగా ఉంటాయి. కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీలో ఉపయోగించే పద్ధతులు రసాయన శాస్త్రం వెలుపల కూడా వర్తింపజేయబడతాయి.

పరిచయం

కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ యొక్క ప్రాథమిక సూత్రం ఏమిటంటే, చాలా పెద్ద సంఖ్యలో సమ్మేళనాల లైబ్రరీలను తయారు చేయడం మరియు సంభావ్య ఔషధాలు లేదా వ్యవసాయ రసాయనాలుగా ఉపయోగపడే వాటిని గుర్తించడం. ఇది తగిన స్థాయిలో అవుట్‌పుట్‌ను అంచనా వేయగల high-throughput screeningపై ఆధారపడి ఉంటుంది.[2]

కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ 1990ల నుండి పరిశ్రమలలో నిజంగా ప్రాచుర్యం పొందినప్పటికీ,[3] దీని మూలాలు 1960ల నాటికే ఉన్నాయి, అప్పుడు Rockefeller University పరిశోధకుడైన Bruce Merrifield, పెప్టైడ్ల యొక్క solid-phase synthesisపై పరిశోధన ప్రారంభించారు. combinatorial పద్ధతిలో పెప్టైడ్ల సంశ్లేషణ త్వరగా పెద్ద సంఖ్యలో అణువులకు దారితీస్తుంది. ఉదాహరణకు, ఇరవై సహజ amino acidsను ఉపయోగించి, ఒక tripeptideలో 8,000 (203) అవకాశాలను సృష్టిస్తుంది. చిన్న అణువుల కోసం సాలిడ్-ఫేజ్ పద్ధతులు తర్వాత ప్రవేశపెట్టబడ్డాయి మరియు ఫుర్కా "స్ప్లిట్ అండ్ మిక్స్" విధానాన్ని రూపొందించారు[2][4]

దాని ఆధునిక రూపంలో, కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ బహుశా pharmaceutical పరిశ్రమలో అతిపెద్ద ప్రభావాన్ని చూపి ఉంటుంది.[5] ఒక సమ్మేళనం యొక్క కార్యాచరణ ప్రొఫైల్‌ను ఆప్టిమైజ్ చేయడానికి ప్రయత్నిస్తున్న పరిశోధకులు అనేక విభిన్నమైన కానీ సంబంధిత సమ్మేళనాల 'లైబ్రరీ'ని సృష్టిస్తారు.[6][7] roboticsలో పురోగతి కాంబినేటోరియల్ సంశ్లేషణకు పారిశ్రామిక విధానానికి దారితీసింది, దీనివల్ల కంపెనీలు ఏటా 100,000 కంటే ఎక్కువ కొత్త మరియు ప్రత్యేకమైన సమ్మేళనాలను క్రమం తప్పకుండా ఉత్పత్తి చేయగలుగుతున్నాయి.[8]

అపారమైన నిర్మాణ అవకాశాలను నిర్వహించడానికి, పరిశోధకులు తరచుగా 'వర్చువల్ లైబ్రరీ'ని సృష్టిస్తారు, ఇది అందుబాటులో ఉన్న అన్ని reactantలతో ఇచ్చిన pharmacophore యొక్క అన్ని సాధ్యమైన నిర్మాణాల గణన గణన.[9] ఇటువంటి లైబ్రరీ వేల నుండి మిలియన్ల కొద్దీ 'వర్చువల్' సమ్మేళనాలను కలిగి ఉంటుంది. పరిశోధకుడు వివిధ గణనలు మరియు ప్రమాణాల ఆధారంగా (చూడండి ADME, computational chemistry, మరియు QSAR) వాస్తవ సంశ్లేషణ కోసం 'వర్చువల్ లైబ్రరీ' యొక్క ఉపసమితిని ఎంచుకుంటారు.

1996లో, పార్క్-డేవిస్ ఫార్మాస్యూటికల్ రీసెర్చ్‌లో, శాస్త్రవేత్త ఆంథోనీ జార్నిక్ కాంపౌండ్ లైబ్రరీలను సంశ్లేషణ చేయడంలో ఆటోమేషన్ యొక్క మొదటి వినియోగాన్ని పరిశోధించి నివేదించారు. అమెరికన్ కెమికల్ సొసైటీ యొక్క జర్నల్ ఆఫ్ కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీకి వ్యవస్థాపక సంపాదకుడిగా, ఆయన కాంపౌండ్ లైబ్రరీ సంశ్లేషణలో లక్షిత క్రమబద్ధీకరణ కోసం RFID ట్యాగ్‌లపై పరిశోధనకు నాయకత్వం వహించారు.[10][11]

పాలిమర్లు (పెప్టైడ్లు మరియు ఒలిగోన్యూక్లియోటైడ్లు)

సైకిల్స్ 3 మరియు 4లో ఏర్పడే పెప్టైడ్లు

కాంబినేటోరియల్ స్ప్లిట్-మిక్స్ (స్ప్లిట్ అండ్ పూల్) సంశ్లేషణ

ప్రధాన వ్యాసం: Split and pool synthesis కాంబినేటోరియల్ స్ప్లిట్-మిక్స్ (స్ప్లిట్ అండ్ పూల్) సంశ్లేషణ [12][13] అనేది మెరిఫీల్డ్ అభివృద్ధి చేసిన solid-phase synthesisపై ఆధారపడి ఉంటుంది.[14] ఒక కాంబినేటోరియల్ పెప్టైడ్ లైబ్రరీని 20 amino acidలు (లేదా ఇతర రకాల బిల్డింగ్ బ్లాక్స్) ఉపయోగించి సంశ్లేషణ చేస్తే, బీడ్ ఫామ్ సాలిడ్ సపోర్ట్‌ను 20 సమాన భాగాలుగా విభజిస్తారు. దీని తర్వాత ప్రతి భాగానికి వేర్వేరు అమైనో ఆమ్లాన్ని కలుపుతారు. మూడవ దశ అన్ని భాగాలను కలపడం. ఈ మూడు దశలు ఒక సైకిల్‌ను కలిగి ఉంటాయి. పెప్టైడ్ గొలుసుల పొడిగింపును సైకిల్ దశలను పునరావృతం చేయడం ద్వారా సాధించవచ్చు.

స్ప్లిట్-మిక్స్ కాంబినేటోరియల్ సంశ్లేషణ యొక్క ఫ్లో డయాగ్రామ్

ఈ ప్రక్రియను రెండు సైకిళ్లలో బిల్డింగ్ బ్లాక్‌లుగా అదే మూడు అమైనో ఆమ్లాలను ఉపయోగించి dipeptide లైబ్రరీ సంశ్లేషణ ద్వారా వివరించబడింది. ఈ లైబ్రరీలోని ప్రతి భాగం వేర్వేరు క్రమాలలో అమర్చబడిన రెండు అమైనో ఆమ్లాలను కలిగి ఉంటుంది. కప్లింగ్‌లలో ఉపయోగించే అమైనో ఆమ్లాలు చిత్రంలో పసుపు, నీలం మరియు ఎరుపు రంగు వృత్తాల ద్వారా సూచించబడతాయి. విభిన్న బాణాలు సాలిడ్ సపోర్ట్ రెసిన్ (ఆకుపచ్చ వృత్తాలు) విభజనను సమాన భాగాలుగా చూపుతాయి, నిలువు బాణాలు కప్లింగ్‌ను సూచిస్తాయి, మరియు కన్వర్జెంట్ బాణాలు సపోర్ట్ భాగాలను కలపడం మరియు హోమోజనైజ్ చేయడాన్ని సూచిస్తాయి.

రెండు సింథటిక్ సైకిళ్లలో 9 డైపెప్టైడ్లు ఏర్పడతాయని చిత్రం చూపిస్తుంది. మూడవ మరియు నాల్గవ సైకిళ్లలో, వరుసగా 27 ట్రైపెప్టైడ్లు మరియు 81 టెట్రాపెప్టైడ్లు ఏర్పడతాయి.

"స్ప్లిట్-మిక్స్ సంశ్లేషణ" అనేక అద్భుతమైన లక్షణాలను కలిగి ఉంది:

  • ఇది అత్యంత సమర్థవంతమైనది. చిత్రం ప్రదర్శించినట్లుగా, సింథటిక్ ప్రక్రియలో ఏర్పడిన పెప్టైడ్ల సంఖ్య (3, 9, 27, 81) అమలు చేయబడిన సైకిళ్ల సంఖ్యతో ఘాతాంక పద్ధతిలో పెరుగుతుంది. ప్రతి సింథటిక్ సైకిల్‌లో 20 అమైనో ఆమ్లాలను ఉపయోగించి, ఏర్పడిన పెప్టైడ్ల సంఖ్య వరుసగా 400, 8,000, 160,000 మరియు 3,200,000. అంటే అమలు చేయబడిన సైకిళ్ల సంఖ్యతో పెప్టైడ్ల సంఖ్య ఘాతాంక పద్ధతిలో పెరుగుతుంది.
  • ప్రక్రియలో ఏర్పడిన అన్ని పెప్టైడ్ సీక్వెన్స్‌లను సైకిళ్లలో ఉపయోగించిన అమైనో ఆమ్లాల కలయిక ద్వారా ఊహించవచ్చు.
  • సపోర్ట్‌ను సమాన నమూనాలుగా విభజించడం వల్ల లైబ్రరీలోని భాగాలు దాదాపు సమాన మోలార్ పరిమాణంలో ఏర్పడతాయని నిర్ధారిస్తుంది.
  • సపోర్ట్ యొక్క ప్రతి బీడ్ మీద ఒకే పెప్టైడ్ ఏర్పడుతుంది. కప్లింగ్ దశల్లో ఒకే అమైనో ఆమ్లాన్ని ఉపయోగించడం దీనికి కారణం. అయితే, ఎంచుకున్న బీడ్‌ను ఆక్రమించే పెప్టైడ్ ఏది అనేది పూర్తిగా తెలియదు.
  • స్ప్లిట్-మిక్స్ పద్ధతిని ఆర్గానిక్ లేదా దాని బిల్డింగ్ బ్లాక్స్ నుండి దశలవారీ ప్రక్రియలో తయారు చేయగల మరేదైనా లైబ్రరీ సంశ్లేషణ కోసం ఉపయోగించవచ్చు.

1990లో, మూడు సమూహాలు జీవసంబంధమైన పద్ధతుల ద్వారా పెప్టైడ్ లైబ్రరీలను తయారు చేసే పద్ధతులను వివరించాయి[15][16][17] మరియు ఒక సంవత్సరం తర్వాత ఫోడర్ మరియు ఇతరులు చిన్న గ్లాస్ స్లైడ్‌లపై పెప్టైడ్ అర్రేల సంశ్లేషణ కోసం ఒక అద్భుతమైన పద్ధతిని ప్రచురించారు.[18]

పెప్టైడ్ అర్రేల తయారీ కోసం మారియో గీసెన్ మరియు అతని సహచరులచే "పారలల్ సింథసిస్" పద్ధతి అభివృద్ధి చేయబడింది.[19] వారు ప్లాస్టిక్ రాడ్ల (పిన్స్) చివరలను సాలిడ్ సపోర్ట్‌తో పూత పూసి 96 పెప్టైడ్లను సంశ్లేషణ చేశారు. పిన్‌లను microtiter plate బావులలో ఉంచిన రియాజెంట్స్ ద్రావణంలో ముంచారు. ఈ పద్ధతి విస్తృతంగా వర్తించబడుతుంది, ముఖ్యంగా ఆటోమేటిక్ పారలల్ సింథసైజర్‌లను ఉపయోగించడం ద్వారా. పారలల్ పద్ధతి నిజమైన కాంబినేటోరియల్ పద్ధతి కంటే చాలా నెమ్మదిగా ఉన్నప్పటికీ, ప్రతి పిన్ మీద ఏ పెప్టైడ్ లేదా ఇతర సమ్మేళనం ఏర్పడుతుందో ఖచ్చితంగా తెలియడం దీని ప్రయోజనం.

స్ప్లిట్-మిక్స్ మరియు పారలల్ సంశ్లేషణ రెండింటి ప్రయోజనాలను కలపడానికి మరిన్ని పద్ధతులు అభివృద్ధి చేయబడ్డాయి. రెండు సమూహాలచే వివరించబడిన పద్ధతిలో,[20][21] సాలిడ్ సపోర్ట్‌ను పారగమ్య ప్లాస్టిక్ క్యాప్సూల్స్‌లో రేడియోఫ్రీక్వెన్సీ ట్యాగ్‌తో పాటు ఉంచారు, ఇది క్యాప్సూల్‌లో ఏర్పడాల్సిన సమ్మేళనం యొక్క కోడ్‌ను కలిగి ఉంటుంది. ఈ ప్రక్రియ స్ప్లిట్-మిక్స్ పద్ధతికి సమానంగా నిర్వహించబడింది. స్ప్లిట్ దశలో, అయితే, క్యాప్సూల్స్ యొక్క రేడియోఫ్రీక్వెన్సీ ట్యాగ్‌ల నుండి చదివిన కోడ్‌ల ప్రకారం క్యాప్సూల్స్ రియాక్షన్ వెసెల్స్ మధ్య పంపిణీ చేయబడ్డాయి.

అదే ప్రయోజనం కోసం ఫుర్కా మరియు ఇతరులచే "స్ట్రింగ్ సింథసిస్" అనే భిన్నమైన పద్ధతి అభివృద్ధి చేయబడింది.[22] ఈ పద్ధతిలో, క్యాప్సూల్స్ ఎటువంటి కోడ్‌ను కలిగి ఉండవు. అవి దండలో పూసల వలె దారానికి గుచ్చబడి, స్ట్రింగ్ రూపంలో రియాక్షన్ వెసెల్స్‌లో ఉంచబడతాయి. క్యాప్సూల్స్ యొక్క గుర్తింపు, అలాగే వాటి కంటెంట్, స్ట్రింగ్స్‌పై అవి ఆక్రమించిన స్థానం ద్వారా నిల్వ చేయబడతాయి. ప్రతి కప్లింగ్ దశ తర్వాత, క్యాప్సూల్స్ ఖచ్చితమైన నియమాల ప్రకారం కొత్త స్ట్రింగ్స్ మధ్య తిరిగి పంపిణీ చేయబడతాయి.

చిన్న అణువులు

section ఔషధ ఆవిష్కరణ ప్రక్రియలో, ఆసక్తి ఉన్న small moleculeల సంశ్లేషణ మరియు జీవసంబంధమైన మూల్యాంకనం సాధారణంగా సుదీర్ఘమైన మరియు శ్రమతో కూడుకున్న ప్రక్రియ. కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ ఇటీవలి దశాబ్దాలలో పెద్ద సంఖ్యలో సంభావ్య చిన్న అణువుల ఔషధ అభ్యర్థులను త్వరగా మరియు సమర్థవంతంగా సంశ్లేషణ చేయడానికి ఒక విధానంగా ఉద్భవించింది. ఒక సాధారణ సంశ్లేషణలో, సంశ్లేషణ పథకం చివరలో ఒకే లక్ష్య అణువు మాత్రమే ఉత్పత్తి చేయబడుతుంది, సంశ్లేషణలోని ప్రతి దశ ఒకే ఉత్పత్తిని మాత్రమే ఉత్పత్తి చేస్తుంది. ఒక combinatorial synthesisలో, కేవలం ఒకే ప్రారంభ పదార్థాన్ని ఉపయోగిస్తున్నప్పుడు, ఒకే విధమైన ప్రతిచర్య పరిస్థితులను ఉపయోగించి అణువుల యొక్క పెద్ద లైబ్రరీని సంశ్లేషణ చేయడం సాధ్యమవుతుంది, వీటిని వాటి biological activity కోసం స్క్రీన్ చేయవచ్చు. ఈ ఉత్పత్తుల సమూహం మూడు ఉత్పత్తులలో ప్రతి ఒక్కటి కలిగి ఉన్న మూడు సమాన భాగాలుగా విభజించబడింది, ఆపై మూడు వ్యక్తిగత సమూహాలలో ప్రతి ఒక్కటి మరొక రియాజెంట్ యూనిట్ B, C, లేదా Dతో చర్య జరిపి, మునుపటి 3 నుండి 9 ప్రత్యేక సమ్మేళనాలను ఉత్పత్తి చేస్తుంది. కావలసిన సంఖ్యలో బిల్డింగ్ బ్లాక్స్ జోడించబడే వరకు ఈ ప్రక్రియ పునరావృతమవుతుంది, ఇది అనేక సమ్మేళనాలను ఉత్పత్తి చేస్తుంది. బహుళ-దశల సంశ్లేషణ ద్వారా సమ్మేళనాల లైబ్రరీని సంశ్లేషణ చేస్తున్నప్పుడు, సమర్థవంతమైన ప్రతిచర్య పద్ధతులను ఉపయోగించాలి మరియు ప్రతి ప్రతిచర్య దశ తర్వాత సాంప్రదాయ శుద్దీకరణ పద్ధతులను ఉపయోగిస్తే, దిగుబడి మరియు సామర్థ్యం దెబ్బతింటాయి.

సాలిడ్-ఫేజ్ సంశ్లేషణ సింథటిక్ కెమిస్ట్రీలో తరచుగా ఉపయోగించే సాధారణ క్వెంచింగ్ మరియు శుద్దీకరణ దశల అవసరాన్ని తొలగించడానికి సంభావ్య పరిష్కారాలను అందిస్తుంది. సాధారణంగా, ఒక ప్రారంభ అణువు సాలిడ్ సపోర్ట్‌కు (సాధారణంగా insoluble polymer) అంటుకోబడుతుంది, ఆపై అదనపు ప్రతిచర్యలు నిర్వహించబడతాయి, మరియు తుది ఉత్పత్తి శుద్ధి చేయబడి సాలిడ్ సపోర్ట్ నుండి వేరు చేయబడుతుంది. ఆసక్తి ఉన్న అణువులు సాలిడ్ సపోర్ట్‌కు జోడించబడినందున, ప్రతి ప్రతిచర్య తర్వాత శుద్దీకరణను ఒకే ఫిల్ట్రేషన్/వాష్ దశకు తగ్గించడం సాధ్యమవుతుంది, ఇది చాలా సింథటిక్ కెమిస్ట్రీలో ఉండే శ్రమతో కూడిన లిక్విడ్-లిక్విడ్ ఎక్స్‌ట్రాక్షన్ మరియు సాల్వెంట్ ఎవాపరేషన్ దశల అవసరాన్ని తొలగిస్తుంది. అంతేకాకుండా, హెటెరోజీనియస్ రియాజెంట్లను ఉపయోగించడం ద్వారా, మందకొడి ప్రతిచర్యలను పూర్తి చేయడానికి అదనపు రియాజెంట్లను ఉపయోగించవచ్చు, ఇది దిగుబడిని మరింత మెరుగుపరుస్తుంది. అదనపు రియాజెంట్లను chromatography వంటి అదనపు శుద్దీకరణ దశల అవసరం లేకుండానే కడిగివేయవచ్చు.

అదనపు రియాజెంట్‌ను తొలగించడానికి సాలిడ్-సపోర్టెడ్ పాలీఅమైన్ ఉపయోగం

సంవత్సరాలుగా, కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీలో సాలిడ్-ఫేజ్ ఆర్గానిక్ సంశ్లేషణ వినియోగాన్ని మెరుగుపరచడానికి వివిధ పద్ధతులు అభివృద్ధి చేయబడ్డాయి, ఇందులో సంశ్లేషణ మరియు శుద్దీకరణ సౌలభ్యాన్ని పెంచే ప్రయత్నాలు, అలాగే ఇంటర్మీడియట్ ఉత్పత్తులను వర్గీకరించడానికి సాంప్రదాయేతర పద్ధతులు ఉన్నాయి. ఇక్కడ వివరించిన ఉదాహరణలలో మెజారిటీ ప్రతి ప్రతిచర్య దశలో హెటెరోజీనియస్ రియాక్షన్ మీడియాను ఉపయోగిస్తున్నప్పటికీ, బూత్ మరియు హాడ్జెస్ సాంప్రదాయ సొల్యూషన్-ఫేజ్ సంశ్లేషణల యొక్క శుద్దీకరణ దశలో మాత్రమే సాలిడ్-సపోర్టెడ్ రియాజెంట్లను ఉపయోగించే ప్రారంభ ఉదాహరణను అందించారు.[23] వారి దృష్టిలో, సొల్యూషన్-ఫేజ్ కెమిస్ట్రీ రెసిన్‌లకు అణువులను యాంకర్ చేయడానికి మరియు తొలగించడానికి అవసరమైన అటాచ్‌మెంట్ మరియు క్లీవేజ్ ప్రతిచర్యలను నివారించే ప్రయోజనాలను అందిస్తుంది, అలాగే స్థాపించబడిన సొల్యూషన్-ఫేజ్ ప్రతిచర్యల యొక్క సాలిడ్-ఫేజ్ అనలాగ్‌లను తిరిగి సృష్టించాల్సిన అవసరాన్ని తొలగిస్తుంది.

సంశ్లేషణ చివరలో ఒకే శుద్దీకరణ దశ ఒకటి లేదా అంతకంటే ఎక్కువ మలినాలను తొలగించడానికి అనుమతిస్తుంది, అపరాధ మలినం యొక్క రసాయన నిర్మాణం తెలిసినదని భావించి. సాలిడ్-సపోర్టెడ్ రియాజెంట్ల ఉపయోగం సమ్మేళనాల సంశ్లేషణను బాగా సరళీకృతం చేసినప్పటికీ, అనేక కాంబినేటోరియల్ సంశ్లేషణలకు బహుళ దశలు అవసరమవుతాయి, వీటిలో ప్రతి ఒక్కటి ఇప్పటికీ ఏదో ఒక రూపంలో శుద్దీకరణ అవసరం. ఆర్మ్‌స్ట్రాంగ్ మరియు ఇతరులు కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలను రూపొందించడానికి మల్టిపుల్-కాంపోనెంట్ కండెన్సేషన్స్ (MCCs) అనే వన్-పాట్ పద్ధతిని వివరించారు.[24] ఈ పథకంలో, మూడు లేదా అంతకంటే ఎక్కువ రియాజెంట్లు చర్య జరుపుతాయి, తద్వారా ప్రతి రియాజెంట్ ఒకే దశలో తుది ఉత్పత్తిలో చేర్చబడుతుంది, ఇది అనేక శుద్దీకరణ దశలతో కూడిన బహుళ-దశల సంశ్లేషణ అవసరాన్ని తొలగిస్తుంది. MCCలలో, ఏ సమ్మేళనాలు జీవసంబంధంగా క్రియాశీలకంగా ఉన్నాయో నిర్ణయించడానికి డీకన్వల్యూషన్ అవసరం లేదు, ఎందుకంటే అర్రేలోని ప్రతి సంశ్లేషణ ఒకే ఉత్పత్తిని కలిగి ఉంటుంది, కాబట్టి సమ్మేళనం యొక్క గుర్తింపు స్పష్టంగా తెలియాలి.

లిగాండ్ బైండింగ్‌ను సూచించడానికి సాలిడ్-ఫేజ్ సపోర్టెడ్ డై యొక్క ఉదాహరణ

మరొక అర్రే సంశ్లేషణలో, స్టిల్ స్ప్లిట్ సంశ్లేషణ ద్వారా oligopeptides యొక్క పెద్ద లైబ్రరీని రూపొందించారు.[25] అనేక వేల సమ్మేళనాలను తయారు చేయడంలో ఉన్న లోపం ఏమిటంటే, ఏర్పడిన సమ్మేళనాల నిర్మాణాన్ని నిర్ణయించడం కష్టం. వారి పరిష్కారం మాలిక్యులర్ ట్యాగ్‌లను ఉపయోగించడం, ఇక్కడ ఒక చిన్న మొత్తంలో (1 pmol/బీడ్) డై బీడ్లకు జోడించబడుతుంది, మరియు బీడ్‌పై ఏ ట్యాగ్‌లు ఉన్నాయో విశ్లేషించడం ద్వారా ఒక నిర్దిష్ట బీడ్ యొక్క గుర్తింపును నిర్ణయించవచ్చు. ట్యాగ్‌లను జోడించడం వల్ల గ్రాహకాలను గుర్తించడం ఎంత సులభం అయినప్పటికీ, ప్రతి సమ్మేళనాన్ని దాని గ్రాహక బైండింగ్ సామర్థ్యం కోసం వ్యక్తిగతంగా స్క్రీన్ చేయడం అసాధ్యం, కాబట్టి ప్రతి గ్రాహకానికి ఒక డై జోడించబడింది, తద్వారా వాటి సబ్‌స్ట్రేట్‌కు బంధించే గ్రాహకాలు మాత్రమే రంగు మార్పును ఉత్పత్తి చేస్తాయి.

అర్రేలో అనేక ప్రతిచర్యలు జరగవలసి వచ్చినప్పుడు (ఆర్మ్‌స్ట్రాంగ్ యొక్క MCC అర్రేలలో వివరించిన 96 ప్రతిచర్యల వంటివి), సామర్థ్యాన్ని మెరుగుపరచడానికి సంశ్లేషణలోని కొన్ని శ్రమతో కూడిన అంశాలను ఆటోమేట్ చేయవచ్చు. ఈ పని, "DIVERSOMER method" 1990ల ప్రారంభంలో Parke-Davis వద్ద 40 రసాయన ప్రతిచర్యలను సమాంతరంగా నిర్వహించడానికి మార్గదర్శకత్వం వహించబడింది. ఈ ప్రయత్నాలు కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ కోసం మొదటి వాణిజ్యపరంగా అందుబాటులో ఉన్న పరికరాలకు (Chemglass విక్రయించిన డైవర్సోమర్ సింథసైజర్) మరియు కెమిస్ట్రీ ప్రయోగశాలలో లిక్విడ్ హ్యాండ్లింగ్ రోబోటిక్స్ యొక్క మొదటి వినియోగానికి దారితీశాయి.[26][27] ఈ పద్ధతి రెసిన్ లోడింగ్ మరియు వాష్ సైకిళ్లను, అలాగే రియాక్షన్ సైకిల్ పర్యవేక్షణ మరియు శుద్దీకరణను ఆటోమేట్ చేసే పరికరాన్ని ఉపయోగిస్తుంది, మరియు ఈ పద్ధతి మరియు ఉపకరణం యొక్క సాధ్యతను hydantoins మరియు benzodiazepines వంటి వివిధ అణువుల తరగతులను సంశ్లేషణ చేయడానికి ఉపయోగించడం ద్వారా ప్రదర్శించబడింది, 8 లేదా 40 వ్యక్తిగత ప్రతిచర్యలను సమాంతరంగా నిర్వహిస్తుంది. ఇది మరియు కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీలో అనేక ఇతర మార్గదర్శక ప్రయత్నాలు 1999లో ఈ రంగంలో "క్లాసికల్" పేపర్లుగా ప్రదర్శించబడ్డాయి.[28]

తరచుగా, ఖరీదైన పరికరాలను ఉపయోగించడం సాధ్యం కాదు, మరియు శ్వాబాచర్ మరియు ఇతరులు లైబ్రరీ సభ్యుల సమాంతర సంశ్లేషణ మరియు సమ్మేళనాల మొత్తం లైబ్రరీల మూల్యాంకనాన్ని కలపడానికి ఒక సాధారణ పద్ధతిని వివరించారు.[29] వారి పద్ధతిలో, వేర్వేరు ప్రాంతాలుగా విభజించబడిన ఒక దారం ఒక సిలిండర్ చుట్టూ చుట్టబడుతుంది, అక్కడ ప్రతి ప్రాంతానికి వేర్వేరు రియాజెంట్ జత చేయబడుతుంది, ఇది ఒకే జాతిని మాత్రమే కలిగి ఉంటుంది. దారం అప్పుడు తిరిగి విభజించబడి వేరే పరిమాణంలో ఉన్న సిలిండర్ చుట్టూ చుట్టబడుతుంది, మరియు ఈ ప్రక్రియ అప్పుడు పునరావృతమవుతుంది. ఈ పద్ధతి యొక్క అందం ఏమిటంటే, ప్రతి ఉత్పత్తి యొక్క గుర్తింపు దారం వెంట దాని స్థానం ద్వారా సులభంగా తెలుస్తుంది, మరియు సంబంధిత జీవసంబంధమైన కార్యాచరణ ఫ్లోరోసెన్స్ సిగ్నల్స్ యొక్క Fourier transformation ద్వారా గుర్తించబడుతుంది.

ట్రేస్‌లెస్ లింకర్ ఉపయోగం

ఇక్కడ వివరించిన చాలా సంశ్లేషణలలో, ప్రారంభ రియాజెంట్‌ను సాలిడ్ సపోర్ట్‌కు జోడించడం మరియు తొలగించడం అవసరం. ఇది హైడ్రాక్సిల్ సమూహం యొక్క ఉత్పత్తికి దారితీయవచ్చు, ఇది లక్ష్య సమ్మేళనం యొక్క జీవసంబంధమైన కార్యాచరణను ప్రభావితం చేయవచ్చు. ఎల్మాన్ 192 వ్యక్తిగత 1,4-బెంజోడియాజిపైన్ డెరివేటివ్‌లను పొందడానికి బహుళ-దశల సంశ్లేషణ పథకంలో సాలిడ్ ఫేజ్ సపోర్ట్‌లను ఉపయోగిస్తారు, ఇవి బాగా తెలిసిన చికిత్సా ఏజెంట్లు.[30] సంభావ్య హైడ్రాక్సిల్ సమూహ జోక్యాన్ని తొలగించడానికి, సాలిడ్ సపోర్ట్‌కు అణువులను లింక్ చేయడానికి సిలైల్-అరైల్ కెమిస్ట్రీని ఉపయోగించే ఒక నవల పద్ధతి ఉపయోగించబడుతుంది, ఇది సపోర్ట్ నుండి విడిపోతుంది మరియు లింకర్ యొక్క ఎటువంటి జాడను వదిలివేయదు.

సాలిడ్-ఫేజ్ బౌండ్ ఇమైన్స్ నుండి సంశ్లేషణ చేయగల సమ్మేళనాలు

ఒక అణువును సాలిడ్ సపోర్ట్‌కు యాంకర్ చేస్తున్నప్పుడు, రెసిన్ నుండి అణువును వేరు చేయకుండా ఇంటర్మీడియట్‌లను ఒకదానికొకటి వేరు చేయలేము. ప్రతిచర్య పురోగతిని ట్రాక్ చేయడానికి మరియు ఉత్పత్తి నిర్మాణాన్ని నిర్ధారించడానికి ఉపయోగించే అనేక సాంప్రదాయ వర్గీకరణ పద్ధతులు సొల్యూషన్-ఆధారితమైనవి కాబట్టి, వేర్వేరు పద్ధతులను ఉపయోగించాలి. జెల్-ఫేజ్ 13C NMR స్పెక్ట్రోస్కోపీ, MALDI మాస్ స్పెక్ట్రోమెట్రీ, మరియు IR స్పెక్ట్రోస్కోపీ నిర్మాణాన్ని నిర్ధారించడానికి మరియు సాలిడ్-ఫేజ్ ప్రతిచర్యల పురోగతిని పర్యవేక్షించడానికి ఉపయోగించబడ్డాయి.[31] గోర్డాన్ మరియు ఇతరులు, చిన్న అణువుల కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలను రూపొందించడానికి ఇమైన్స్ మరియు పెప్టిడైల్ ఫాస్ఫోనేట్‌లను ఉపయోగించే అనేక కేస్ స్టడీలను వివరించారు.[31] ఇమైన్ లైబ్రరీని రూపొందించడానికి, రెసిన్‌కు అనుసంధానించబడిన అమైనో ఆమ్లం ఆల్డిహైడ్ సమక్షంలో చర్య జరుపుతుంది. రచయితలు ప్రతిచర్యల పురోగతిని పర్యవేక్షించడానికి వేగవంతమైన 13C జెల్ ఫేజ్ NMR స్పెక్ట్రోస్కోపీ మరియు మ్యాజిక్ యాంగిల్ స్పిన్నింగ్ 1 H NMR స్పెక్ట్రోస్కోపీని ఉపయోగించడాన్ని ప్రదర్శిస్తారు, ట్రైమిథైల్ ఆర్థోఫార్మేట్‌ను సాల్వెంట్‌గా ఉపయోగించినప్పుడు గది ఉష్ణోగ్రత వద్ద 10 నిమిషాల్లోనే చాలా ఇమైన్‌లను ఏర్పరచవచ్చని చూపుతున్నారు. ఏర్పడిన ఇమైన్‌లు అప్పుడు 4-థియాజోలిడినోన్స్, B-లాక్టమ్స్, మరియు పైరోలిడిన్‌లను రూపొందించడానికి డెరివేటైజ్ చేయబడ్డాయి.

సాలిడ్-ఫేజ్ సపోర్ట్‌ల ఉపయోగం సమ్మేళనాల పెద్ద కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీల సంశ్లేషణను బాగా సరళీకృతం చేస్తుంది. ఇది ప్రారంభ పదార్థాన్ని సాలిడ్ సపోర్ట్‌కు యాంకర్ చేయడం ద్వారా మరియు తగినంత పెద్ద లైబ్రరీ నిర్మించబడే వరకు తదుపరి ప్రతిచర్యలను నిర్వహించడం ద్వారా చేయబడుతుంది, ఆ తర్వాత ఉత్పత్తులు సపోర్ట్ నుండి వేరు చేయబడతాయి. సాలిడ్-ఫేజ్ శుద్దీకరణ యొక్క ఉపయోగం సొల్యూషన్-ఫేజ్ సంశ్లేషణ పథకాలలో ప్రామాణిక లిక్విడ్-లిక్విడ్ ఎక్స్‌ట్రాక్షన్ శుద్దీకరణ పద్ధతులతో కలిపి ఉపయోగించడం కోసం కూడా ప్రదర్శించబడింది.

డీకన్వల్యూషన్ మరియు స్క్రీనింగ్

కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలు

కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలు అనేవి ఒకే దశలవారీ ప్రక్రియలో సంశ్లేషణ చేయబడిన చిన్న-అణువు రసాయన సమ్మేళనాల ప్రత్యేక బహుళ-భాగాల మిశ్రమాలు. ఇవి వ్యక్తిగత సమ్మేళనాల సేకరణల నుండి మరియు సమాంతర సంశ్లేషణ ద్వారా తయారు చేయబడిన సమ్మేళనాల శ్రేణుల నుండి భిన్నంగా ఉంటాయి. వాటి సంశ్లేషణలో మిశ్రమాలను ఉపయోగించడం ఒక ముఖ్యమైన లక్షణం. మిశ్రమాలను ఉపయోగించడం ప్రక్రియ యొక్క అధిక సామర్థ్యాన్ని నిర్ధారిస్తుంది. రెండు రియాజెంట్లు మిశ్రమాలు కావచ్చు మరియు ఈ సందర్భంలో, ప్రక్రియ మరింత సమర్థవంతంగా ఉంటుంది. ఆచరణాత్మక కారణాల వల్ల అయితే, స్ప్లిట్-మిక్స్ పద్ధతిని ఉపయోగించడం మంచిది, దీనిలో రెండు మిశ్రమాలలో ఒకటి సింగిల్ బిల్డింగ్ బ్లాక్స్ (BBs) ద్వారా భర్తీ చేయబడుతుంది. మిశ్రమాలు చాలా ముఖ్యమైనవి, సంశ్లేషణలో మిశ్రమాన్ని ఉపయోగించకుండా కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలు ఉండవు మరియు ఒక ప్రక్రియలో మిశ్రమాన్ని ఉపయోగిస్తే, అనివార్యంగా కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీ ఏర్పడుతుంది. స్ప్లిట్-మిక్స్ సంశ్లేషణ సాధారణంగా సాలిడ్ సపోర్ట్‌ను ఉపయోగించి గ్రహించబడుతుంది కానీ దీనిని సొల్యూషన్‌లో కూడా వర్తింపజేయడం సాధ్యమే. భాగాల నిర్మాణాలు తెలియవు కాబట్టి, స్క్రీనింగ్‌లో డీకన్వల్యూషన్ పద్ధతులను ఉపయోగించాల్సి ఉంటుంది. కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీల యొక్క అతి ముఖ్యమైన లక్షణాలలో ఒకటి ఏమిటంటే, మొత్తం మిశ్రమాన్ని ఒకే ప్రక్రియలో స్క్రీన్ చేయవచ్చు. ఇది ఈ లైబ్రరీలను ఫార్మాస్యూటికల్ పరిశోధనలో చాలా ఉపయోగకరంగా చేస్తుంది. పూర్తి కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీల పాక్షిక లైబ్రరీలను కూడా సంశ్లేషణ చేయవచ్చు. వాటిలో కొన్ని డీకన్వల్యూషన్‌లో ఉపయోగించవచ్చు[32]

సాలిడ్ సపోర్ట్ నుండి వేరు చేయబడిన లైబ్రరీల డీకన్వల్యూషన్

కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీ యొక్క సంశ్లేషణ చేయబడిన అణువులను సాలిడ్ సపోర్ట్ నుండి వేరు చేస్తే, కరిగే మిశ్రమం ఏర్పడుతుంది. అటువంటి సొల్యూషన్‌లో, మిలియన్ల కొద్దీ విభిన్న సమ్మేళనాలు ఉండవచ్చు. ఈ సింథటిక్ పద్ధతి అభివృద్ధి చేయబడినప్పుడు, అణువులను గుర్తించడం మరియు ఉపయోగకరమైన లక్షణాలు కలిగిన అణువులను కనుగొనడం మొదట అసాధ్యమనిపించింది. అయితే, ఈ సమస్యను పరిష్కరించడానికి ఉపయోగకరమైన భాగాలను గుర్తించే వ్యూహాలు అభివృద్ధి చేయబడ్డాయి. ఈ వ్యూహాలన్నీ పాక్షిక లైబ్రరీల సంశ్లేషణ మరియు పరీక్షపై ఆధారపడి ఉంటాయి. ప్రారంభ పునరావృత వ్యూహం 1982లో ఫుర్కా ద్వారా రూపొందించబడింది.[4] ఈ పద్ధతిని తర్వాత ఎర్బ్ మరియు ఇతరులు స్వతంత్రంగా "రికార్సివ్ డీకన్వల్యూషన్" పేరుతో ప్రచురించారు[33]

రికార్సివ్ డీకన్వల్యూషన్. నీలం, పసుపు మరియు ఎరుపు వృత్తాలు: అమైనో ఆమ్లాలు, ఆకుపచ్చ వృత్తం: సాలిడ్ సపోర్ట్

రికార్సివ్ డీకన్వల్యూషన్

ఈ పద్ధతిని చిత్రం ద్వారా అర్థం చేసుకోవచ్చు. 27-సభ్యుల పెప్టైడ్ లైబ్రరీ మూడు అమైనో ఆమ్లాల నుండి సంశ్లేషణ చేయబడింది. మొదటి (A) మరియు రెండవ (B) సైకిళ్ల తర్వాత వాటిని కలపడానికి ముందు నమూనాలను పక్కన ఉంచుతారు. మూడవ సైకిల్ (C) యొక్క ఉత్పత్తులు కలపడానికి ముందు వేరు చేయబడతాయి, ఆపై కార్యాచరణ కోసం పరీక్షించబడతాయి. + గుర్తుతో లేబుల్ చేయబడిన సమూహం క్రియాశీలకంగా ఉందని అనుకుందాం. అన్ని సభ్యులు చివరి కప్లింగ్ పొజిషన్ (CP) వద్ద ఎరుపు అమైనో ఆమ్లాన్ని కలిగి ఉంటారు. పర్యవసానంగా, క్రియాశీల సభ్యుడు కూడా చివరి CP వద్ద ఎరుపు అమైనో ఆమ్లాన్ని కలిగి ఉంటాడు. అప్పుడు ఎరుపు అమైనో ఆమ్లం రెండవ సైకిల్ (B) తర్వాత పక్కన ఉంచిన మూడు నమూనాలకు జత చేయబడి D నమూనాలను పొందుతుంది. వేరు చేసిన తర్వాత, మూడు E నమూనాలు ఏర్పడతాయి. పరీక్షించిన తర్వాత, + గుర్తు ఉన్న నమూనా క్రియాశీలమైనది అయితే, నీలం అమైనో ఆమ్లం క్రియాశీల భాగంలో రెండవ CPని ఆక్రమిస్తుందని ఇది చూపిస్తుంది. అప్పుడు నీలం, తర్వాత ఎరుపు, అమైనో ఆమ్లం మూడు A నమూనాలకు (F) జత చేయబడి, వేరు చేసిన తర్వాత మళ్ళీ పరీక్షించబడుతుంది (G). + భాగం క్రియాశీలకంగా నిరూపించబడితే, క్రియాశీల భాగం యొక్క క్రమం నిర్ణయించబడుతుంది మరియు Hలో చూపబడుతుంది.

పొజిషనల్ స్కానింగ్

పొజిషనల్ స్కానింగ్‌ను ఫుర్కా మరియు ఇతరులు[34] మరియు పినిల్లా మరియు ఇతరులు[35] స్వతంత్రంగా ప్రవేశపెట్టారు. ఈ పద్ధతి సబ్-లైబ్రరీల శ్రేణిని సంశ్లేషణ చేయడం మరియు పరీక్షించడంపై ఆధారపడి ఉంటుంది, ఇందులో ఒక నిర్దిష్ట క్రమ స్థానం ఒకే అమైనో ఆమ్లంతో ఆక్రమించబడుతుంది. మూడు అమైనో ఆమ్లాల నుండి తయారు చేయబడిన పూర్తి పెప్టైడ్ ట్రైమర్ లైబ్రరీ (A) యొక్క తొమ్మిది సబ్-లైబ్రరీలను (B1-D3) చిత్రం చూపుతుంది. సబ్-లైబ్రరీలలో, అన్ని భాగాలలో ఒకే అమైనో ఆమ్లంతో ఆక్రమించబడిన ఒక స్థానం ఉంటుంది. ఒక సబ్-లైబ్రరీ సంశ్లేషణలో, సపోర్ట్ విభజించబడదు మరియు మొత్తం నమూనాకు ఒకే ఒక అమైనో ఆమ్లం కలుపబడుతుంది. ఫలితంగా, ఒక స్థానం నిజంగా అన్ని భాగాలలో ఒకే అమైనో ఆమ్లంతో ఆక్రమించబడుతుంది. ఉదాహరణకు, B2 సబ్-లైబ్రరీలో, స్థానం 2 తొమ్మిది భాగాలలోనూ "పసుపు" అమైనో ఆమ్లంతో ఆక్రమించబడింది. ఒక స్క్రీనింగ్ పరీక్షలో, ఈ సబ్-లైబ్రరీ సానుకూల ఫలితాన్ని ఇస్తే, క్రియాశీల పెప్టైడ్‌లోని స్థానం 2 కూడా "పసుపు" అమైనో ఆమ్లంతో ఆక్రమించబడిందని అర్థం. అన్ని తొమ్మిది (లేదా కొన్నిసార్లు అంతకంటే తక్కువ) సబ్-లైబ్రరీలను పరీక్షించడం ద్వారా అమైనో ఆమ్ల క్రమాన్ని నిర్ణయించవచ్చు.

పొజిషనల్ స్కానింగ్. 3 అమైనో ఆమ్లాల నుండి తయారు చేయబడిన పూర్తి ట్రైమర్ పెప్టైడ్ లైబ్రరీ మరియు దాని 9 సబ్-లైబ్రరీలు. మొదటి వరుస కప్లింగ్ స్థానాలను చూపుతుంది.
27-సభ్యుల ట్రైపెప్టైడ్ పూర్తి లైబ్రరీ మరియు మూడు ఒమిషన్ లైబ్రరీలు. రంగు వృత్తాలు అమైనో ఆమ్లాలు.

ఒమిషన్ లైబ్రరీలు

ఒమిషన్ లైబ్రరీలలో,[36][37] మిశ్రమంలోని అన్ని పెప్టైడ్ల నుండి ఒక నిర్దిష్ట అమైనో ఆమ్లం లోపించి ఉంటుంది. చిత్రం పూర్తి లైబ్రరీని మరియు మూడు ఒమిషన్ లైబ్రరీలను చూపుతుంది. పైన, తొలగించబడిన అమైనో ఆమ్లాలు చూపబడ్డాయి. ఒమిషన్ లైబ్రరీ ప్రతికూల పరీక్షను ఇస్తే, తొలగించబడిన అమైనో ఆమ్లం క్రియాశీల భాగంలో ఉందని అర్థం.

టెథర్డ్ కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీల డీకన్వల్యూషన్

పెప్టైడ్లు ఘన సపోర్ట్ నుండి వేరు చేయబడకపోతే, అది పూసల మిశ్రమానికి దారితీస్తుంది, ప్రతి పూస ఒకే పెప్టైడ్‌ను కలిగి ఉంటుంది. స్మిత్ మరియు అతని సహచరులు[38] పెప్టైడ్లను టెథర్డ్ రూపంలో కూడా పరీక్షించవచ్చని గతంలోనే చూపారు. ఈ విధానాన్ని పెప్టైడ్ లైబ్రరీల స్క్రీనింగ్‌లో కూడా ఉపయోగించారు. టెథర్డ్ పెప్టైడ్ లైబ్రరీని కరిగిన టార్గెట్ ప్రోటీన్‌తో పరీక్షించారు. ప్రోటీన్ అంటుకున్న పూసలను ఎంచుకుని, పూస నుండి ప్రోటీన్‌ను తొలగించి, ఆపై టెథర్డ్ పెప్టైడ్‌ను సీక్వెన్సింగ్ ద్వారా గుర్తించారు. టేలర్ మరియు మోర్కెన్ కొంత భిన్నమైన విధానాన్ని అనుసరించారు.[39] వారు నాన్-పెప్టైడ్ టెథర్డ్ లైబ్రరీలలో ఉత్ప్రేరకాలను గుర్తించడానికి ఇన్‌ఫ్రారెడ్ థర్మోగ్రఫీని ఉపయోగించారు. ఈ పద్ధతి టెథర్డ్ లైబ్రరీని సబ్‌స్ట్రేట్ ద్రావణంలో ముంచినప్పుడు ఉత్ప్రేరకాన్ని కలిగి ఉన్న పూసలలో వెలువడే వేడిపై ఆధారపడి ఉంటుంది. పూసలను ఇన్‌ఫ్రారెడ్ మైక్రోస్కోప్ ద్వారా పరిశీలించినప్పుడు, ఉత్ప్రేరకాన్ని కలిగి ఉన్న పూసలు ప్రకాశవంతమైన చుక్కలుగా కనిపిస్తాయి మరియు వాటిని ఎంచుకోవచ్చు.

ఎన్‌కోడెడ్ కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలు

నాన్-పెప్టైడ్ ఆర్గానిక్ లైబ్రరీలతో వ్యవహరించేటప్పుడు, పెప్టైడ్ లైబ్రరీలో వలె పూసలోని కంటెంట్ యొక్క గుర్తింపును నిర్ణయించడం అంత సులభం కాదు. ఈ ఇబ్బందిని అధిగమించడానికి, లైబ్రరీ సంశ్లేషణతో సమాంతరంగా, పూసలో ఏర్పడిన సమ్మేళనం యొక్క నిర్మాణాన్ని ఎన్‌కోడ్ చేసే అణువులను పూసలకు జోడించే పద్ధతులు అభివృద్ధి చేయబడ్డాయి. ఓల్మేయర్ మరియు అతని సహచరులు బైనరీ ఎన్‌కోడింగ్ పద్ధతిని ప్రచురించారు.[40] వారు 18 ట్యాగింగ్ అణువుల మిశ్రమాలను ఉపయోగించారు, వీటిని పూసల నుండి వేరు చేసిన తర్వాత, ఎలక్ట్రాన్ క్యాప్చర్ గ్యాస్ క్రోమాటోగ్రఫీ ద్వారా గుర్తించవచ్చు. సర్కార్ మరియు ఇతరులు మాస్ ఎన్‌కోడెడ్ OBOC లైబ్రరీలను నిర్మించడానికి ఉపయోగించే పెంటెనోయిక్ అమైడ్ల (COPAs) కైరల్ ఒలిగోమర్‌లను వివరించారు.[41] కెర్ మరియు ఇతరులు ఒక వినూత్న ఎన్‌కోడింగ్ పద్ధతిని ప్రవేశపెట్టారు.[42] ఆర్థోగోనల్లీ ప్రొటెక్టెడ్ రిమూవబుల్ బైఫంక్షనల్ లింకర్ పూసలకు జోడించబడింది. లింకర్ యొక్క ఒక చివరను లైబ్రరీ యొక్క సహజ సిద్ధం కాని బిల్డింగ్ బ్లాక్‌లను జోడించడానికి ఉపయోగించారు, అయితే ఎన్‌కోడింగ్ అమైనో ఆమ్ల త్రికాలు మరొక చివరన అనుసంధానించబడ్డాయి. బిల్డింగ్ బ్లాక్‌లు సహజ సిద్ధం కాని అమైనో ఆమ్లాలు మరియు వాటి ఎన్‌కోడింగ్ అమైనో ఆమ్ల త్రికాల శ్రేణిని ఎడ్మాన్ డిగ్రేడేషన్ ద్వారా నిర్ణయించవచ్చు. ఈ రకమైన ఎన్‌కోడింగ్ యొక్క ముఖ్యమైన అంశం ఏమిటంటే, లైబ్రరీ సభ్యులను వాటి అనుబంధ ఎన్‌కోడింగ్ ట్యాగ్‌లతో కలిపి పూసల నుండి వేరు చేసి, కరిగే లైబ్రరీని ఏర్పరచడం. పెప్టైడ్లతో ఎన్‌కోడింగ్ కోసం నికోలజేవ్ మరియు ఇతరులు ఇదే విధానాన్ని ఉపయోగించారు.[43] 1992లో, బ్రెన్నర్ మరియు లెర్నర్ ఘన సపోర్ట్ యొక్క పూసలను ఎన్‌కోడ్ చేయడానికి DNA క్రమాలను ప్రవేశపెట్టారు, ఇది అత్యంత విజయవంతమైన ఎన్‌కోడింగ్ పద్ధతిగా నిరూపించబడింది.[44] నీల్సన్, బ్రెన్నర్ మరియు జండా కూడా DNA ఎన్‌కోడింగ్‌ను అమలు చేయడానికి కెర్ విధానాన్ని ఉపయోగించారు.[45] ఇటీవలి కాలంలో DNA సీక్వెన్సింగ్‌లో ముఖ్యమైన పురోగతి జరిగింది. తదుపరి తరం పద్ధతులు పెద్ద సంఖ్యలో నమూనాలను సమాంతరంగా సీక్వెన్స్ చేయడాన్ని సాధ్యం చేస్తాయి, ఇది DNA ఎన్‌కోడెడ్ లైబ్రరీల స్క్రీనింగ్‌లో చాలా ముఖ్యమైనది. DNA ఎన్‌కోడింగ్ విజయానికి దోహదపడిన మరొక ఆవిష్కరణ ఉంది. 2000లో, హాల్పిన్ మరియు హార్బరీ DNA ఎన్‌కోడెడ్ కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీల స్ప్లిట్-మిక్స్ సంశ్లేషణలో ఘన సపోర్ట్‌ను తొలగించి, దాని స్థానంలో ఎన్‌కోడింగ్ DNA ఒలిగోమర్‌లను చేర్చారు. సాలిడ్ ఫేజ్ స్ప్లిట్ అండ్ పూల్ సంశ్లేషణలో, లైబ్రరీల భాగాల సంఖ్య సపోర్ట్ పూసల సంఖ్యను మించకూడదు. రచయితల నూతన విధానం ద్వారా, ఈ పరిమితి తొలగించబడింది మరియు ఆచరణాత్మకంగా అపరిమిత సంఖ్యలో కొత్త సమ్మేళనాలను తయారు చేయడం సాధ్యమైంది.[46] ఉదాహరణకు, డానిష్ కంపెనీ న్యూవల్యూషన్, 40 ట్రిలియన్ భాగాలను కలిగి ఉన్న DNA ఎన్‌కోడెడ్ లైబ్రరీని సంశ్లేషణ చేసింది![47] DNA ఎన్‌కోడెడ్ లైబ్రరీలు కరిగేవి మరియు స్క్రీనింగ్‌లో సమర్థవంతమైన అఫినిటీ బైండింగ్‌ను వర్తింపజేయడం సాధ్యమే. కొంతమంది రచయితలు DNA ఎన్‌కోడెడ్ కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీల కోసం DEL అనే సంక్షిప్త నామాన్ని ఉపయోగిస్తారు, మరికొందరు DECLని ఉపయోగిస్తారు. ఈ పేరులో ఈ లైబ్రరీల కాంబినేటోరియల్ స్వభావం స్పష్టంగా వ్యక్తమవుతున్నందున, రెండోది మెరుగ్గా కనిపిస్తుంది. ప్రస్తుత సహస్రాబ్ది మొదటి దశాబ్దంలో అనేక రకాల DNA ఎన్‌కోడెడ్ కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలు ప్రవేశపెట్టబడ్డాయి మరియు వివరించబడ్డాయి. ఈ లైబ్రరీలు ఔషధ పరిశోధనలో చాలా విజయవంతంగా ఉపయోగించబడుతున్నాయి.

  • 2001లో గార్ట్నర్ మరియు ఇతరులు వివరించిన కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీల DNA టెంప్లేటెడ్ సంశ్లేషణ.[48]
  • 2004లో మెల్కో మరియు ఇతరులు కనుగొన్న డ్యూయల్ ఫార్మాకోఫోర్ DNA ఎన్‌కోడెడ్ కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలు.[49]
  • 2004లో హార్బరీ హాల్పిన్ మరియు హార్బరీ ప్రచురించిన సీక్వెన్స్ ఎన్‌కోడెడ్ రూటింగ్.[50]
  • 2008లో మనోసి మరియు ఇతరులు ప్రవేశపెట్టిన సింగిల్ ఫార్మాకోఫోర్ DNA ఎన్‌కోడెడ్ కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలు.[51]
  • 2009లో హాన్సెన్ మరియు ఇతరులు ప్రచురించిన యోక్టోలీటర్-స్కేల్ రియాక్టర్‌ను ఉపయోగించి ఏర్పడిన DNA ఎన్‌కోడెడ్ కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలు.[52]

వాటి సంశ్లేషణ మరియు అనువర్తనాల గురించి వివరాలు DNA-encoded chemical library పేజీలో ఉన్నాయి. DNA ఎన్‌కోడెడ్ కరిగే కాంబినేటోరియల్ లైబ్రరీలకు కూడా లోపాలు ఉన్నాయి. అన్నింటికంటే ముందు, ఘన సపోర్ట్‌ను ఉపయోగించడం వల్ల కలిగే ప్రయోజనం పూర్తిగా కోల్పోతుంది. అదనంగా, DNA ఎన్‌కోడింగ్ గొలుసుల పాలీఅయోనిక్ స్వభావం సంశ్లేషణలో నాన్-ఆక్వియస్ ద్రావణాల వినియోగాన్ని పరిమితం చేస్తుంది. ఈ కారణంగా, అనేక ప్రయోగశాలలు DECLల సంశ్లేషణలో ఉపయోగించడానికి DNA అనుకూల ప్రతిచర్యలను అభివృద్ధి చేయడానికి ఎంచుకుంటాయి. అందుబాటులో ఉన్న వాటిలో చాలా వరకు ఇప్పటికే వివరించబడ్డాయి[53][54][55]

మెటీరియల్స్ సైన్స్

మెటీరియల్స్ సైన్స్ కొత్త పదార్థాల ఆవిష్కరణకు కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ పద్ధతులను వర్తింపజేసింది. ఈ పనికి తొంభైల మధ్యలో P.G. షుల్ట్జ్ మరియు ఇతరులు మార్గదర్శకత్వం వహించారు[56], సిలికాన్ సబ్‌స్ట్రేట్‌పై మూలకాల సహ-నిక్షేపణ ద్వారా పొందిన లూమినిసెంట్ పదార్థాల సందర్భంలో. అతని పనికి ముందు 1970లో J. J. హనాక్ ఉన్నారు[57], కానీ ఆ సమయంలో ఈ పద్ధతి విస్తరించడానికి కంప్యూటర్ మరియు రోబోటిక్స్ సాధనాలు అందుబాటులో లేవు. ఈ పనిని అనేక విద్యాసంబంధ సమూహాలు[58][59][60][61] అలాగే పెద్ద పరిశోధన మరియు అభివృద్ధి కార్యక్రమాలు ఉన్న కంపెనీలు (సిమిక్స్ టెక్నాలజీస్, GE, డౌ కెమికల్ మొదలైనవి) కొనసాగించాయి. ఈ పద్ధతి ఉత్ప్రేరకము,[62] పూతలు,[63] ఎలక్ట్రానిక్స్,[64] మరియు అనేక ఇతర రంగాలలో విస్తృతంగా ఉపయోగించబడింది.[65] ఉత్పత్తి చేయబడిన భారీ డేటాను నిర్వహించడానికి, పరిపాలించడానికి మరియు నిల్వ చేయడానికి తగిన ఇన్ఫర్మేటిక్స్ సాధనాల అప్లికేషన్ చాలా కీలకం.[66] కాంబినేటోరియల్ పద్ధతులను ఉపయోగించి పరిష్కరించగల పెద్ద ప్రయోగాత్మక ఖాళీలను సమర్థవంతంగా పరిష్కరించడానికి కొత్త రకాల డిజైన్ ఆఫ్ ఎక్స్‌పెరిమెంట్స్ పద్ధతులు కూడా అభివృద్ధి చేయబడ్డాయి.[67]

వైవిధ్య-ఆధారిత లైబ్రరీలు

కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ రెండు దశాబ్దాలకు పైగా ప్రారంభ ఔషధ ఆవిష్కరణలో ముఖ్యమైన భాగంగా ఉన్నప్పటికీ, ఇప్పటివరకు కేవలం ఒక డి నోవో కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ-సంశ్లేషణ చేయబడిన రసాయనం మాత్రమే FDA ద్వారా క్లినికల్ ఉపయోగం కోసం ఆమోదించబడింది (సోరాఫెనిబ్, అధునాతన మూత్రపిండ క్యాన్సర్ కోసం సూచించబడిన మల్టీకైనేజ్ ఇన్హిబిటర్).[68] ఈ విధానం యొక్క తక్కువ విజయ రేటు యొక్క విశ్లేషణ, కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ ఉత్పత్తుల ద్వారా కవర్ చేయబడిన పరిమిత కెమికల్ స్పేస్తో సంబంధం కలిగి ఉండవచ్చని సూచించబడింది.[69] కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ లైబ్రరీలలోని సమ్మేళనాల లక్షణాలను ఆమోదించబడిన ఔషధాలు మరియు సహజ ఉత్పత్తులతో పోల్చినప్పుడు, ఫెహర్ మరియు స్మిత్[69] కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ లైబ్రరీలు ముఖ్యంగా కైరాలిటీ లేకపోవడంతో పాటు నిర్మాణ దృఢత్వం లేకపోవడంతో బాధపడుతున్నాయని పేర్కొన్నారు, ఇవి రెండూ ఔషధ-వంటి లక్షణాలుగా విస్తృతంగా పరిగణించబడతాయి. సహజ ఉత్పత్తి ఔషధ ఆవిష్కరణ ఇటీవలి కాలంలో ఫార్మాస్యూటికల్ పరిశ్రమలో అత్యంత ఫ్యాషనబుల్ ట్రెండ్ కాకపోయినప్పటికీ,[2] కొత్త రసాయన సంస్థలలో ఎక్కువ భాగం ఇప్పటికీ ప్రకృతి నుండి ఉద్భవించిన సమ్మేళనాలు,[70][71][72][73] మరియు అందువల్ల, స్క్రీనింగ్ లైబ్రరీల రసాయన వైవిధ్యాన్ని పెంచడం ద్వారా కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ ప్రభావాన్ని మెరుగుపరచవచ్చని సూచించబడింది.[74] కైరాలిటీ మరియు దృఢత్వం ఆమోదించబడిన ఔషధాలను మరియు సహజ ఉత్పత్తులను కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ లైబ్రరీలలోని సమ్మేళనాల నుండి వేరు చేసే రెండు అతి ముఖ్యమైన లక్షణాలు కాబట్టి, ఇవి వైవిధ్య-ఆధారిత లైబ్రరీలలో నొక్కి చెప్పబడిన రెండు సమస్యలు, అంటే కేవలం భారీ సంఖ్యలో సమ్మేళనాల కంటే రసాయన స్థలాన్ని కవర్ చేయడమే లక్ష్యంగా పెట్టుకున్న సమ్మేళన సేకరణలు.[75][76][77][78][79][80]

పేటెంట్ వర్గీకరణ సబ్-క్లాస్

జనవరి 1, 2006న అమలులోకి వచ్చిన ఇంటర్నేషనల్ పేటెంట్ క్లాసిఫికేషన్ (IPC) యొక్క 8వ ఎడిషన్‌లో, కాంబినేటోరియల్ కెమిస్ట్రీ రంగంలో ఆవిష్కరణలకు సంబంధించిన పేటెంట్ అప్లికేషన్లు మరియు పేటెంట్ల కోసం ఒక ప్రత్యేక సబ్-క్లాస్ సృష్టించబడింది: "C40B".

ఇవి కూడా చూడండి

సూచనలు

  1. ↑ (2017). Customizable Generation of Synthetically Accessible, Local Chemical Subspaces. J. Chem. Inf. Model.. 57 (3) 454–467. doi:10.1021/acs.jcim.6b00648.
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 (1997). Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity. An Overview. Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 37 134–140. doi:10.1021/ci9601426.
  3. ↑ (2013). "Combinatorial chemistry: a review". International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 4 (7). doi:10.13040/IJPSR.0975-8232.4(7).2502-16.
  4. ↑ 4.0 4.1 (2002). "Combinatorial chemistry: 20 years on…". Drug Discovery Today. 7 (1) 1–4. doi:10.1016/S1359-6446(02)00001-6.
  5. ↑ Lesney, Mark S.. (2002). Concocting combinatorials: Chemistry in drug development.
  6. ↑ Dolle, Roland. (2011). "Historical overview of chemical library design". in Zhou, J.Z. (ed.), Chemical Library Design, Methods in Molecular Biology, Springer, 2011, Chapter 1, pp. 3-25.
  7. ↑ (2017). Creating the New from the Old: Combinatorial Libraries Generation with Machine-Learning-Based Compound Structure Optimization. J. Chem. Inf. Modeling. 57 (2) 133–147. doi:10.1021/acs.jcim.6b00426.
  8. ↑ Jeffrey W. Noonan et al. "Advancing Parallel Solution Phase Library Synthesis through Efficient Purification, Quantitation, and Characterization Techniques" 10.1016/S1535-5535-03-00017-0 Journal of Laboratory Automation, 48 (1992) 3789].
  9. ↑ E. V.Gordeeva et al. "COMPASS program - an original semi-empirical approach to computer-assisted synthesis" 10.1016/S0040-4020(01)92270-7 Tetrahedron, 48 (1992) 3789].
  10. ↑ (13 March 1996). Combinatorial Organic Synthesis Using Parke-Davis's DIVERSOMER Method. Accounts of Chemical Research. 29 (3) 114–122. doi:10.1021/ar950209v.
  11. ↑ (1 January 2003). Directed Sorting Approach for the Synthesis of Large Combinatorial Libraries of Discrete Compounds. Methods in Enzymology. 75–99.
  12. ↑ Furka Á, Sebestyén F, Asgedom M, Dibó G. Cornucopia of peptides by synthesis. In Highlights of Modern Biochemistry, Proceedings of the 14th International Congress of Biochemistry. VSP.Utrecht.1988; 5; p. 47.
  13. ↑ Á. Furka, F. Sebestyen, M. Asgedom, G. Dibo, General method for rapid synthesis of multicomponent peptide mixtures. Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 487-493.
  14. ↑ Merrifield RB, 1963 J. Am. Chem. Soc. 85, 2149.
  15. ↑ (1990-07-27). "Searching for peptide ligands with an epitope library". Science. 249 (4967) 386–390. doi:10.1126/science.1696028.
  16. ↑ (1990-08-01). "Peptides on phage: a vast library of peptides for identifying ligands.". Proceedings of the National Academy of Sciences. 87 (16) 6378–6382. doi:10.1073/pnas.87.16.6378.
  17. ↑ J. J. Devlin, L. C. Panganiban and P. E. Devlin Science 1990, 249, 404.
  18. ↑ Fodor SP, Read JL, Pirrung MC, Stryer L, Lu AT, Solas D, 1991. Light-directed, spatially addressable parallel chemical synthesis. Science 251, 767-73.
  19. ↑ H. M. Geysen, R. H. Meloen, S. J. Barteling Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 3998.
  20. ↑ E. J. Moran, S. Sarshar, J. F. Cargill, M. Shahbaz, A Lio, A. M. M. Mjalli, R. W. Armstrong J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10787.
  21. ↑ K. C. Nicolaou, X –Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M. P. Nova Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 36, 2289.
  22. ↑ Á. Furka, J. W. Christensen, E. Healy, H. R. Tanner, H. Saneii J. Comb. Chem. 2000, 2, 220.
  23. ↑ (1999–2001). "Solid-Supported Reagent Strategies for Rapid Purification of Combinatorial Synthesis Products". Accounts of Chemical Research. 32 (1) 18–26. doi:10.1021/ar970311n.
  24. ↑ (1996–2001). "Multiple-Component Condensation Strategies for Combinatorial Library Synthesis". Accounts of Chemical Research. 29 (3) 123–131. doi:10.1021/ar9502083.
  25. ↑ Still, W. Clark. (1996–2001). "Discovery of Sequence-Selective Peptide Binding by Synthetic Receptors Using Encoded Combinatorial Libraries". Accounts of Chemical Research. 29 (3) 155–163. doi:10.1021/ar950166i.
  26. ↑ (1993). ""Diversomers": an approach to nonpeptide, nonoligomeric chemical diversity.". Proceedings of the National Academy of Sciences. 90 (15) 6909–6913. doi:10.1073/pnas.90.15.6909.
  27. ↑ (1996–2001). "Combinatorial Organic Synthesis Using Parke-Davis's DIVERSOMER Method". Accounts of Chemical Research. 29 (3) 114–122. doi:10.1021/ar950209v.
  28. ↑ Lebl, Michal. (1999-01-12). "Parallel Personal Comments on "Classical" Papers in Combinatorial Chemistry". Journal of Combinatorial Chemistry. 1 (1) 3–24. doi:10.1021/cc9800327.
  29. ↑ (1999–2009). "Fourier Transform Combinatorial Chemistry". Journal of the American Chemical Society. 121 (37) 8669–8670. doi:10.1021/ja991452i.
  30. ↑ Ellman, Jonathan A.. (1996–2001). "Design, Synthesis, and Evaluation of Small-Molecule Libraries". Accounts of Chemical Research. 29 (3) 132–143. doi:10.1021/ar950190w.
  31. ↑ 31.0 31.1 (1996–2001). "Strategy and Tactics in Combinatorial Organic Synthesis. Applications to Drug Discovery". Accounts of Chemical Research. 29 (3) 144–154. doi:10.1021/ar950170u.
  32. ↑ A. Furka Sub-Library Composition of Peptide Libraries. Potential Application in Screening. Drug Development Research 33, 90-97 (1994).
  33. ↑ Erb E, Janda KD, Brenner S (1994) Recursive deconvolution of combinatorial chemical libraries Proc. Natl Acad Sci.USA 91; 11422-11426.
  34. ↑ Furka Á, Sebestyén F, WC 93/24517, 1993.
  35. ↑ Pinilla C, Appel JR, Blanc P, Houghten RA (1993) Rapid identification of high affinity peptide ligands using positional scanning synthetic peptide combinatorial libraries. BioTechniques 13(6); 901-5.
  36. ↑ Carell TE, Winter A, Rebek J Jr. (1994) A Novel Procedure for the Synthesis of Libraries Containing Small Organic Molecules, Angew Chem Int Ed Engl 33; 2059-2061.
  37. ↑ Câmpian E, Peterson M, Saneii HH, Furka Á, (1998) Deconvolution by omission libraries, Bioorg &[ Med Chem Letters 8; 2357-2362.
  38. ↑ J. A. Smith J. G. R. Hurrel, S. J. Leach A novel method for delineating antigenic determinants: peptide synthesis and radioimmunoassay using the same solid support. Immunochemistry 1977, 14, 565.
  39. ↑ S. J. Taylor, J. P. Morken Thermographic Selection of Effective Catalysts from an Encoded Polymer-Bound Library Science 1998, 280, 267.
  40. ↑ Ohlmeyer MHJ, Swanson RN, Dillard LW, Reader JC, Asouline G, Kobayashi R, Wigler M, Still WC (1993) Complex synthetic chemical libraries indexed with molecular tags, Proc Natl Acad Sci USA 90; 10922-10926.
  41. ↑ Sarkar M, Pascal BD, Steckler C, Aquino C., Micalizio GC, Kodadek T, Chalmers MJ (1993) Decoding Split and Pool Combinatorial Libraries with Electron Transfer Dissociation Tandem Mass Spectrometry, J Am Soc Mass Spectrom 24(7): 1026-36.
  42. ↑ Kerr JM, Banville SC, Zuckermann RN (1993) Encoded Combinatorial Peptide Libraries Containing Non-Natural Amino Acids, J Am Chem. Soc 115; 2529-2531.
  43. ↑ Nikolaiev V, Stierandová A, Krchnák V, Seligmann B, Lam KS, Salmon SE, Lebl M, (1993) Peptide-encoding for structure determination of nonsequenceable polymers within libraries synthesized and tested on solid-phase supports, Pept Res. 6(3):161-70.
  44. ↑ Brenner S, Lerner RA. (1992) Encoded combinatorial chemistry. Proc Natl Acad Sci USA 89; 5381–5383.
  45. ↑ Nielsen J, Brenner S, Janda KD. (1993) Synthetic methods for the implementation of encoded combinatorial chemistry. Journal of the American Chemical Society, 115 (21); 9812–9813.
  46. ↑ Harbury DR, Halpin DR (2000) WO 00/23458.
  47. ↑ B. Halford How DNA-encoded libraries are revolutionizing drug discovery. C&EN 2017, 95, Issue 25.
  48. ↑ Gartner ZJ, Tse BN, Grubina RB, Doyon JB, Snyder TM, Liu DR (2004) DNA-Templated Organic Synthesis and Selection of a Library of Macrocycles, Science 305; 1601-1605.
  49. ↑ Melkko S, Scheuermann J, Dumelin CE, Neri D (2004) Encoded self-assembling chemical libraries Nat Biotechnol 22; 568-574.
  50. ↑ Halpin DR, Harbury PB (2004) DNA Display I. Sequence-Encoded Routing of DNA Populations, PLoS Biology 2; 1015-102.
  51. ↑ Mannocci L, Zhang Y, Scheuermann J, Leimbacher M, De Bellis G, Rizzi E, Dumelin C, Melkko S, and Neri N (2008) High-throughput sequencing allows the identification of binding molecules isolated from DNA-encoded chemical libraries, Proc Natl Acad Sci USA 105;17670–17675.
  52. ↑ Hansen MH, Blakskjær P, Petersen LK, Hansen TH, Højfeldt JW, Gothelf KV, HansenNJV (2009) A Yoctoliter-Scale DNA Reactor for Small-Molecule Evolution (2009) J Am Chem Soc 131; 1322-1327.
  53. ↑ Luk KC, Satz AL (2014) DNA‐Compatible Chemistry in: Goodnow Jr. RA Editor A Handbook for DNA‐Encoded Chemistry: Theory and Applications for Exploring Chemical Space and Drug Discovery, Wiley, pp 67-98.
  54. ↑ Satz AL, Cai J, Chen Y,§, Goodnow R, Felix Gruber F, Kowalczyk A, Petersen A, Naderi-Oboodi G, Orzechowski L, Strebel Q (2015) DNA Compatible Multistep Synthesis and Applications to DNA Encoded Libraries Bioconjugate Chem 26; 1623−1632.
  55. ↑ Li Y, Gabriele E, Samain F, Favalli N, Sladojevich F, Scheuermann J, Neri D (2016) Optimized reaction conditions for amide bond formation in DNA-encoded combinatorial libraries, ACS Comb Sci 18(8); 438–443.
  56. ↑ X. -D. Xiang et al. "A Combinatorial Approach to Materials Discovery" Science 268 (1995) 1738
  57. ↑ J.J. Hanak, J. Mater. Sci, 1970, 5, 964-971
  58. ↑ Combinatorial methods for development of sensing materials, Springer, 2009. 978-0-387-73712-6
  59. ↑ V. M. Mirsky, V. Kulikov, Q. Hao, O. S. Wolfbeis. Multiparameter High Throughput Characterization of Combinatorial Chemical Microarrays of Chemosensitive Polymers. Macromolec. Rap. Comm., 2004, 25, 253-258
  60. ↑ H. Koinuma et al. "Combinatorial solid state materials science and technology" Sci. Technol. Adv. Mater. 1 (2000) 1 free download
  61. ↑ Andrei Ionut Mardare et al. "Combinatorial solid state materials science and technology" Sci. Technol. Adv. Mater. 9 (2008) 035009 free download
  62. ↑ Applied Catalysis A, Volume 254, Issue 1, Pages 1-170 (10 November 2003)
  63. ↑ J. N. Cawse et al., Progress in Organic Coatings, Volume 47, Issue 2, August 2003, Pages 128-135
  64. ↑ Combinatorial Methods for High-Throughput Materials Science, MRS Proceedings Volume 1024E, Fall 2007
  65. ↑ Combinatorial and Artificial Intelligence Methods in Materials Science II, MRS Proceedings Volume 804, Fall 2004
  66. ↑ QSAR and Combinatorial Science, 24, Number 1 (February 2005)
  67. ↑ J. N. Cawse, Ed., Experimental Design for Combinatorial and High Throughput Materials Development, John Wiley and Sons, 2002.
  68. ↑ D. Newman and G. Cragg "Natural Products as Sources of New Drugs over the Last 25 Years" J Nat Prod 70 (2007) 461
  69. ↑ 69.0 69.1 M. Feher and J. M. Schmidt "Property Distributions: Differences between Drugs, Natural Products, and Molecules from Combinatorial Chemistry" 10.1021/ci0200467 J. Chem. Inf. Comput. Sci., 43 (2003) 218]
  70. ↑ (2008). "Natural products as an inspiration in the diversity-oriented synthesis of bioactive compound libraries". Nat. Prod. Rep.. 25 (4) 719–737. doi:10.1039/B706296F.
  71. ↑ (2021). "Virtual screening of natural products database". Mini-Rev. Med. Chem.. 21 (18) 2657–2730. doi:10.2174/1389557520666200730161549.
  72. ↑ Harvey, A.L.. (2008). "Natural products in drug discovery". Drug Discov. Today. 13 (19–20) 894–901. doi:10.1016/j.drudis.2008.07.004.
  73. ↑ (2008). "Biology-inspired synthesis of compound libraries". Cell. Mol. Life Sci.. 65 (7–8) 1186–1201. doi:10.1007/s00018-007-7492-1.
  74. ↑ Su QB, Beeler AB, Lobkovsky E, Porco JA, Panek JS "Stereochemical diversity through cyclodimerization: Synthesis of polyketide-like macrodiolides." Org Lett 2003, 5:2149-2152.
  75. ↑ (2008). "Visualization of the chemical space in drug discovery". Curr Comput-Aided Drug Des. 4 (4) 322–333. doi:10.2174/157340908786786010.
  76. ↑ (2009). "Novel Chemical Space Exploration via Natural Products". J. Med. Chem.. 52 (7) 1953–1962. doi:10.1021/jm801514w.
  77. ↑ (2012). "Charting, Navigating, and Populating Natural Product Chemical Space for Drug Discovery". J. Med. Chem.. 55 (13) 5989–6001. doi:10.1021/jm300288g.
  78. ↑ (2012). "Exploring Chemical Space for Drug Discovery Using the Chemical Universe Database". ACS Chem. Neurosci.. 3 (9) 649–657. doi:10.1021/cn3000422.
  79. ↑ Medina-Franco, J.L.. (2013). "Chemoinformatic characterization of the chemical space and molecular diversity of compound libraries, in Diversity-Oriented Synthesis: Basics and Applications in Organic Synthesis, Drug Discovery, and Chemical Biology, Trabocchi, A.; Ed., Chapter 10, 2013, 325-352". John Wiley & Sons, Inc..
  80. ↑ (2014). "Combinatorial Chemistry Library Design, in, Plant Chemical Biology, Audenaert, D.; Overvoorde, P.; Eds.". 40–63. John Wiley & Sons, Inc..

బాహ్య లింకులు

మూలం: ఇంగ్లీష్ వికీపీడియాలోని “Combinatorial chemistry” వ్యాసానికి అనువాదం. మూల వ్యాసం: https://en.wikipedia.org/wiki/Combinatorial_chemistry ఈ అనువాదం స్వయంచాలకంగా రూపొందించబడింది.

Retrieved from "https://ltrc.sciwiki.in/index.php?title=కాంబినేటోరియల్_కెమిస్ట్రీ&oldid=5885"